生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
5例患者死亡,股价大跌77%!
B7H3 ADC
B7H3
ADC再生事端
2024-05-11
·
药时代
临床结果
抗体药物偶联物
临床2期
临床1期
正文共:2491字 7图预计阅读时间:6分钟ADC的火热无需赘言,
辉瑞
430亿美元买下
Seagen
,国内药企2023年相关资产出海十余笔。但在新药研发领域,却是冰与火共存,黑天鹅与灰犀牛横行的复杂光景。美东时间9月5日,
MacroGenics
公布B7H3 ADC vobra duo(原
MGC018
)最新临床进展。在其用于治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)
患者的II 期 TAMARACK研究中,出现5例死亡事件,
MacroGenics
股价应声大跌77%,收盘价为3.31美元/股。在这5起死亡病例中,有2人被
MacroGenics
判为与vobra duo无关,1人死于
急性心肌梗死
,另1人死于心脏骤停。其余病例死因则为
肺炎
(2人)和3级胸腔积液,是否与vobra duo相关,需等待进一步调查结果。I期试验中,就出现了患者死亡
vobra duo
是一款以人源化B7H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸(vc)为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的ADC药物,DAR值约为2.7。早在其I期研究中,就因不良事件导致了高比例的剂量调整和治疗提前终止。该研究共纳入40名mCRPC、21名
NSCLC
、16名
三阴乳腺癌
和9名
黑色素瘤
患者。86名患者中有78 名(91%)至少经历了一次任何级别的TRAE;有43名(50%) 经历了≥3级TRAE;以及两起死亡病例:一起原因不明,另一起由SARS-CoV-2引起。不过好在vobra duo作为单药在治疗mCRPC患者时,显示出了不错的抗
肿瘤
活性。其(3mg/kg,Q3W)剂量组的ORR达25%(4/16),PSA水平降低50%以上的患者比例为54%(21/39)。故,只要降低起始剂量,改善耐受性,延长治疗时间,vobra duo在mCRPC中理应有良好的治疗前景。TAMARACK研究采用的便是接近(3mg/kg,Q3W)剂量的(2.0mg/kg,Q4W)与(2.7mg/kg,Q4W)两个剂量组。患者死亡时间为近5个月值得注意的是,2024年4月3日,
MacroGenics
刚公布了该试验的中期安全性数据,但并未报患者死亡,数据截止日期为2024年1月4日。也就是说,5起死亡病例接连发生在近5个月内。据统计,TAMARACK研究中共有182名mCRPC患者入组,其中177名接受了vobra duo治疗。入组患者的年龄在46至89岁之间(中位数70.5岁),ECOG评分≤2。截止2024年1月4日前,无论剂量如何,治疗期间最常见的(≥10%)TEAE,包括
虚弱
(40.7%)、
恶心
(27.7%)、
疲劳
(20.3%)等不良反应。在接受治疗≥12周或在12周内停止研究治疗的TAMARACK患者子集(n = 95)中,TEAE导致了12名(12.6%)患者药物中断和5名(5.3%)患者停药。这要比I期研究中3mg/kg剂量组,在12周时观察到的药物中断率(58.5%)和停药率(14.6%)更为有利。而如今5位患者死亡,2.0mg/kg剂量组1例,2.7mg/kg剂量组4例,三级及以上不良事件发生率较日前大幅增加。反观疗效方面,两剂量组中PSA下降超过50%的患者双双过半。同时,缓解效果也较为明显,ORR分别为24.4%、43.8%(2.7mg/kg),DCR分别为91.1%(2.0mg/kg)、87.5%。借于此,
MacroGenics
想要继续拓展vobra duo的研发,计划2024年中在TAMARACK研究中增加
NSCLC
、
SCLC
、
黑色素瘤
等患者,并探索与
PD-1
/
CTLA-4
双抗Lorigerlimab(MacroGenics/
吉利德
)联用的可及性。不过在此之前,还需要先明确另外三起死亡病例是否与药物相关,以及
FDA
介入后的态度。研发之路虽坎坷,但火热目前,尚无
B7H3
靶向药物获批上市,原本进展最快的是
Y-Mabs
/
赛生药业
的
omburtamab
(一种放射性核素碘131标记的靶向
B7H3
单克隆抗体),后因试验设计问题于2022年遭
FDA
拒批。同年,
MacroGenics
终止了其B7H3×
CD3
双特异性抗体的开发。至于
B7H3
单抗,MacroGenics也“受过伤”,旗下
Enoblituzumab
(
天境生物
拥有大中华区权益),在一项治疗
头颈部鳞状细胞癌
的II期临床试验中,出现7名患者死亡,该试验后被停止。即便多次受挫,
MacroGenics
的在研管线中还有三款
B7H3
资产:2款
B7H3
ADC(
vobra duo
、
MGC026
),以及一款
B7H3
单抗Enoblituzumab。以小见大,
B7H3
的研发之路虽坎坷,但火热。当MacroGenics仍在平衡疗效与安全性之时,
第一三共
的
B7H3 ADC
已经率先进入临床III期,并在
小细胞肺癌
等适应症取得了优异的疗效数据;
翰森制药
的
B7H3 ADC
于去年以17.1亿美元的交易总价成功出海GSK;
宜联生物
、
迈威生物
、
信达生物
等众多本土药企均在B7H3领域紧追不舍……避无可避ADC的大部分毒性由连接子-有效载荷复合物决定,即便采用了相同的有效载荷和连接子,也会因抗体靶向性、非
肿瘤
毒性,可能出现截然不同的副作用或非预期反应。而特定靶标的参与或有效载荷在表达ADC靶标的非恶性组织中的积累,可能是此次患者死亡的原因之一。(即毒素的蓄积导致毒性的出现)说回
MacroGenics
,当初选择差异化开发
前列腺癌
适应症,便是为了规避锋芒,如今安全性再次生疑,vobra duo的前景逐渐变得扑朔迷离。是继续鉴于其疗效的初步优效性,另辟蹊径;还是回到
NSCLC
等大适应症中,与
第一三共
等药企“硬刚”,药时代将持续关注。参考资料:1.MacroGenics官网2.雪球3其他公开资料封面图来源:pixabay版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的,不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络,部分素材根据CC0协议使用,版权归拥有者,药时代尽力注明来源。如有任何问题,请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cnFDA主任Peter Marks:把基因疗法的价格打下来!11个月婴儿恢复听力,
再生元
、
礼来
均有布局,国内药企领跑CAR-T疗法新突破:一名15岁少女的重生点击阅读原文,了解更多!
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Pfizer Inc.
Seagen Inc.
MacroGenics, Inc.
[+12]
适应症
转移性去势抵抗性前列腺癌
心肌梗塞
肺炎
[+10]
靶点
CD276
PD-1
CTLA4
[+1]
药物
ITC-6102RO
vobramitamab duocarmazine
Omburtamab
[+2]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务