研发 | α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展

2023-04-23

临床结果

关注并星标CPHI制药在线 α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的化合物。通过竞争抑制位于小肠上的各种 α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，进而降低餐后血糖，同时减少糖尿病并发症的发生。因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂被认为是控制2型糖尿病的理想途径。近年来，随着研究的深入，研究报道发现大量新化合物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，不仅可以起到降糖的作用，而且还具有抗溶酶体堆积病、抗病毒等药效。 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制 α-葡萄糖苷酶是机体内碳水化合物消化的一种关键酶，主要包括蔗糖酶(sucrase, α-D-glucohydrolase EC)、麦芽糖酶(α-D-glucosidase glucohydrolase)、海藻糖酶(trehalase, α-trehalase glucohydrolase)和异麦芽糖酶(dextrin 6-α-D-glucanchydolase)等。α-葡萄糖苷酶主要位于小肠粘膜细胞刷状缘上，分布于小肠各段，对体内碳水化合物的分解代谢起着重要的作用。通过促进肠道食物中淀粉、蔗糖、麦芽糖等碳水化合物分解成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血液循环，引起餐后血糖升高。 α-葡萄糖苷酶抑制剂降低餐后血糖主要机制有：①竞争性抑制或是可逆性抑制小肠刷状缘上的 α-葡萄糖苷酶的活性，延迟多糖转化为单糖，从而延缓餐后血糖升高；②食物成分在小肠中上段得到分解吸收，使用 α-葡萄糖苷酶抑制剂后，食糜可进入回肠远端，该位置有大量小肠胰升糖素样肽-1(GLP-1)，食物会刺激GLP-1 的分泌增加，从而刺激胰岛素的分泌，进而降低餐后血糖浓度。目前，葡萄糖苷酶抑制剂已被广泛用来降低餐后高血糖，其中米格列醇（miglitol）、伏格列波糖（v o g l i b o s e）、阿卡波糖（acabose）三种 α-葡萄糖苷酶抑制剂已被开发成了治疗2型糖尿病的药物。但这三种药物发挥的作用及其特点却各不相同：阿卡波糖通过竞争性抑制小肠绒毛粘膜细胞刷状缘的蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和胰腺 α-1,4糖苷键阻止α-1,4糖苷键水解，从而延缓蔗糖和淀粉的消化吸收；伏格列波糖主要是通过抑制蔗糖酶和麦芽糖酶使得双糖降解为单糖被抑制，但是对淀粉没有作用；米格列醇是一种高效的α-葡萄糖苷酶抑制剂，对各种 α-葡萄糖苷酶均有较强的抑制作用，尤其是对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶有更强的抑制作用。 α-葡萄糖苷酶抑制剂的来源目前，糖苷酶抑制剂主要来自生物提取和化学合成，常见类型如下表所示（来源参考文献[1]）。 1、微生物来源的糖苷酶抑制剂由于微生物生长周期短，生长繁殖快，微生物来源的糖苷酶抑制剂比植物来源药物的生产效率高。因此，从微生物发酵产物中提取具有糖苷酶抑制作用的单体分子成为药物研发的重要途径。伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇是临床上应用最广泛的α-葡糖苷酶抑制剂，都来源于微生物的代谢产物，其中阿卡波糖于1990年从游动放线菌SE50的代谢产物中提取获得；伏格列波糖和米格列醇分别是从放线菌和芽孢杆菌的代谢产物中的先导化合物经过结构优化后开发出的药物。近年来，研究者从多种微生物的发酵液中发现了活性良好的α-葡糖苷酶抑制剂。 2、天然产物来源的糖苷酶抑制剂对α-葡萄糖苷酶具有抑制作用的化合物也广泛存在于天然植物中。现今国内外的研究，集中趋势就在于天然 α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选，这也为后续开发更加安全有效的 α-葡萄糖苷酶抑制剂提供了充足的结构库。植物天然植物作为药物的主要来源，已经从植物中提取出多种能够抑制糖苷酶活性的化合物。从大豆叶中提取到了紫檀碱（pterocarpan），能有效抑制α-葡糖苷酶活性，可用于治疗或预防代谢性疾病及其并发症。桑树的根皮中含有能抑制α-葡糖苷酶的1- 脱氧野尻霉素（DNJ），DNJ 的衍生物已经广泛用于临床治疗。植物来源的糖苷酶抑制剂不仅有较好的作用效果，而且不良反应小，因此，从药用植物中寻找新的糖苷酶抑制剂是目前药物研发的重要方法之一。 3、化学合成的糖苷酶抑制剂除微生物代谢产物与天然产物外，α-葡萄糖苷酶抑制剂的化学合成物也大量涌现。不过由于其大多结构较为复杂，单独合成难度大，故现有化学合成物大多是在已发现的天然产物的结构基础上加以修饰改良的。有效低毒的α-葡萄糖苷酶抑制剂的化学合成方法也是 α-葡萄糖苷酶抑制剂研究开发中的热点。米格列醇和麦格司他是DNJ 的 N-烷基化衍生物，在临床已经广泛应用，米格列醇已被批准用于治疗 2 型糖尿病，麦格司他已被批准用于治疗Ⅰ型戈谢病（Gaucher disease）和 C 型尼曼-皮克病（Nieman-Pick C type disease）。化学合成的糖苷酶抑制剂能满足药物活性成分量的要求，并已在临床广泛使用，但在化学合成过程中产生的副产物和杂质可能对人体带来的副作用。 α-葡萄糖苷酶抑制剂与疾病治疗 1、糖尿病 α-葡萄糖苷酶抑制剂对 α-葡萄糖苷酶的抑制作用是可逆性或竞争性的，通过抑制蔗糖、淀粉的分解，延缓单糖的生成和吸收，从而降低餐后血糖浓度，使血糖对胰腺的刺激减少，进而起到保护胰腺的作用。并且由于这种间接调节餐后血糖峰值的方式，α-葡萄糖苷酶抑制剂不易引发低血糖，可有效预防并改善因高血糖引发的并发症。目前临床应用的 α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇，已成为降低餐后高血糖的一线药物。该类药物不会增加低血糖的风险，也不会导致体重增加，还能显著改善餐后高血糖，延缓糖尿病前期向2 型糖尿病的进展，减少心血管疾病的发生。但是，由于未被彻底消化的碳水化合物在肠道菌群的作用下进行异常发酵，会引起腹胀、肠鸣、腹痛、腹泻等不良反应。随着糖苷酶抑制剂研究的不断深入，在含有类芽胞杆菌的培养液中分离得到的糖苷酶抑制剂与阿卡波糖相比，对α-葡糖苷酶具有更好的抑制效果，在糖尿病的治疗应用中有着巨大的潜力。 2、溶酶体贮积病溶酶体贮积病是由编码溶酶体酶和其相关的基因突变引起的罕见遗传病，会使溶酶体内大分子不能或仅部分被消化，从而引起细胞功能紊乱，出现病症，如蓬佩病(Pompe disease)和戈谢病(Gauchers disease)等。目前，临床使用的酶抑制剂，如麦格司他能有效抑制GCS，已被批准用于治疗Ⅰ型戈谢病和 C型尼曼-皮克病，能够改善患者的吞咽及运动功能障碍等神经系统症状，延长预期寿命，但会引起腹泻、体重减轻、手颤或周围神经病变等不良反应。 3、抗病毒感染 α-葡萄糖苷酶在病毒粒子的组装、分泌和感染等过程中同样起到重要的作用。糖蛋白N-聚糖的合成需要内质网中的α-葡糖苷酶Ⅰ和Ⅱ进行加工和修饰，亚氨基糖能竞争性抑制内质网中的α-葡糖苷酶活性，会导致病毒 N-糖蛋白的错误折叠，使其被蛋白酶体降解，从而减少病毒颗粒的产生。目前，亚氨基糖类药物尚未用于临床治疗病毒感染，但已经在小鼠实验中证实，能对登革热病毒、人类免疫缺陷病毒、甲型流感病毒、日本脑炎病毒（流行性乙型脑炎病毒）、马尔堡病毒、HBV和丙型肝炎病毒等多种包膜病毒起抗病毒作用。亚氨基糖及其衍生物的多种抗病毒作用模式，使其具有广谱抗病毒活性，且由于具有短期给药的良好体内耐受性，成为治疗急性病毒感染的良好药物。 α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物不会抑制蛋白质和脂肪的吸收，可以避免产生营养物质的吸收障碍，还可以减少脂肪组织的重量和体积，降低甘油三酯水平，有利于防止动脉粥样硬化。此外，另有研究表明，血管的生成离不开特定的细胞寡糖参与，α-葡萄糖苷酶抑制剂能够干扰 N 连接糖蛋白复合物的形成，使老鼠肿瘤转移被抑制，有抑制肿瘤生长的可能，因而有望开被发成以抑制肿瘤血管生长为目标的抗肿瘤药物。参考资料 [1]刘瑞杰,陈妍雯,袁舒颖,张绍兴,芦鑫荣,孔维溧,陈力,孙桂芹.糖苷酶抑制剂的基础与临床应用研究[J].中国新药与临床杂志,2023,42(03):145-152. [2]王胜红,罗超.α-葡萄糖苷酶抑制剂的药理作用及研究进展[J].湖北成人教育学院学报,2019,25(02):18-21.DOI:10.16019/j.cnki.cn42-1578/g4.2019.02.005. [3]阎成炟,郭崇真,林建阳.新型α-葡萄糖苷酶抑制剂筛选及药理作用研究进展[J].药物评价研究,2021,44(02):440-445. [4]缪子敬,李志万,周学海,王亚静.α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究进展[J].广东化工,2019,46(17):96-97+101. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~