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p53 Y220C能否开辟靶向p53新方向

2023-04-12

透视

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临床研究临床申请细胞疗法

转录因子和肿瘤抑制蛋白p53是癌症中最常突变和失活的基因。目前恢复癌细胞的p53功能主要有2种策略：(1) 对于p53野生型的癌细胞，抑制p53的负调节因子；(2) 对于p53已突变的癌细胞，恢复p53活性。

通过靶向wt-p53的负调控因子MDM2和MDMX重新激活wt-p53已经取得了许多进展。如图2所示，MDM2/MDMX抑制剂(RG7388, MI77301, DS3032, HDM201, MK4688, AMG232和APG115等)使得p53在未突变的癌症中激活。这些小分子多处于临床后期，如安进的AMG232和罗氏的RG7388分别处于临床三期用于治疗骨髓纤维化和急性髓性白血病。

但是大约50%的人类癌症含有突变MDM2,MDMX2/MDMX抑制剂和MDM2降解剂都不能使突变的p5MDM2活MDMX突变通常RG7388p5MI77301在某DS3032导致HDM201加。功能的丧失是由于AMG232无APG115合，因为失去了与DNA的癌症接触，并且失去了折叠成与DNA结合所需的活AMG232。罗氏 RG7388 骨髓纤维化急性髓性白血病

因此，直接靶向p53癌症是一种非常有吸引力的MDM2策MDMX，p53MDM2被认为是“不可靶向的”，因为wt-p53和突变p53都没有结合口袋或变构位点，因而不容易被小分子靶向。

在有TP53基因突变的人类癌症中，75%是错义突变，主要发生在p53的DBD。（见图3）这些突变大多发生在“热点”残基中，这些残基的变化要么导致与DNA失去接触，要么导致p53蛋白结构稳定性的变化。

因此，突变体可p53蛋白变体和结构突变体。接触突变体涉及直接与DNA相互作用的残基，为了有效靶向，引入相互作用来补偿缺失的DNA接触是必要的。由于在这些接触p53突变体中缺乏合适的结合口袋，用小分子靶向它们非常具有挑战性。另一方面，结构突变体存在残留突变，影响p53的热稳定性和结构，使突变体在生理温度下不稳定，无法实现正确的折叠和具有wt-like功能。

这些TP53的结构特征显示癌症3 Y220C中有一个可靶向的空腔，该突变通过DBD中热稳定性的丧失间接抑制DNA结合。

随后，一些小分子如PhiKan083被开发出来与p53 Y220C腔结合，并经历了几次化学迭代，以提高亲和性和热稳定性。虽然PhiKan化合物已经证明了p53 Y220C的潜在靶向性，但没有一个达到生化效力或表现出WT水平的热稳定性，因此它们目前的形式不太可能满足候选药物的要求。

PMVPharma报道了小分子激活剂PC14586，其结构尚未披露，但可以与Y220C口袋特异性结合，这是第一个进入临床试验的Y220C重新活化剂。

临床前数据显示，PC1p53 Y220C20C p53突变肿瘤的异种移植模型中的肿瘤消退，且在Y220C突变淋巴瘤和肉瘤肿瘤产生的细胞系中的IC50为~192-722nM。此外，当PC14586与抗PD-1疗法相结合时，表现出协同抗肿瘤作用。根据PC14586一期临床试验的结果。

安全性层面看，最常见的治疗引发的不良事件(>15%)包括恶心、呕吐、AST升高、ALT升高、贫血、血肌酐升高和疲劳。最大耐受剂量(MTD)为150p53 Y220C

有效性层面看，研究人员根据RECISPC14586估，初始日总剂量为1150Y220C上的患者的ORR为32%(8/25)。在Y220C的患者中，6例已证实部分应答，2例未证实部分应答，尚待确诊。所有剂量队列的ORR为24%(8/33)。在6种不同的肿瘤类型中观察到反应，包括乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌。当剂量≥1150mg时，在19/25的患者中观察到疾病稳定或部分缓解的最佳反应(76%)。

PMV Pharma首席医疗官Leila Alland医学博士说:“这些令人鼓舞的一期安全性和初步疗效数据证明了PC14586作为单一疗法在多种肿瘤类型中选择性地重新激活p53的概念”。PMV Pharma也将在2023年初启动研究的潜在关键的第二阶段部分。

打开智慧芽新药情PC14586词p53 Y220C，可以看到6条药物信息。其中，肿瘤-14586处于临床1/淋巴瘤加肉瘤的JAB-30300、MRC Laboratory公司的MBPC14586-7PD-1桥大学的PK-083、PK肿瘤318均处PC14586

在智慧芽专利数据库中搜索关键词p53 Y220C，PMV Ph恶心m呕吐绕着这一靶点申请了11篇专贫血涵盖了化合物专疲劳用途专利、P53突变检测方法专利、小分子与P53蛋白共晶专利等。最早的一篇专利来自WO2017143291，公开了一类带炔基取代的吲哚类化合物。最新的一篇专利US2023024905，公开了这类带炔基取代的吲哚类化合物与P53蛋白共晶。国内方面，加科思公司在官网上介绍JAB-30300已经启动了IND研究。

总结肿瘤乳腺癌子宫内膜癌前列腺癌胰腺癌卵巢癌小细胞肺癌

PMV PharmaG12C抑制剂sotorasib的发现和FDA批准上市证明了共价靶向缺乏典型配体结合口袋的蛋PC14586突变半胱氨酸的治疗肿瘤。通过丙烯酰胺-半胱氨酸迈克尔加成反应PMV PharmaS G12C抑制剂的弱可逆亲和力，从而获得了较高的生化效力。

而通过与p53 Y220C中体细胞半胱氨酸发生选择性反应的共价化合物，可将其热稳定性恢复到WT水平。靶向p53 Y220C突变体的激动剂作为一种新型治疗策略，有望每年治疗超过125,000名携带p53 Y220C突变的癌症患者，并作为一种预防性治疗，以降低Li-Fraumeni综合征的癌症风险。

参考资料：p53 Y220C PC-14586 加科思 JAB-30300 MRC Laboratory MB-710 MB-725 PK-083 PK-9318

1.Scott W. Lowep53 Y220CPPMV Pharma in Context.http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2017.08.028.P53蛋白加科思 JAB-30300

2.Angelo Aguilar; Shaomeng Wang. Therapeutic Strategies to Activate p53.Pharmaceuticals 2023, 16, 24.

3.AlisKRASG12ChrasotorasibFirst-in-Human Study of PC14586, a Small Molecule Structural Corrector of KRAS G12Cant p53, in Patients With Advanced Solid Tumors Harboring a TP53 Y220C Mutation. ASCO Annual Meeting. 2022.

4.David P. Lane1;Chandra S. Verma. Covalent Rescue of Mutant p53. Cancer Discov 2023;13:14–6.