试图一次给药，长期减重

2024-06-25

临床结果

GLP-1药物是目前畅销的减肥药，但是通过GLP-1药物进行减重，需要维持用药，一旦停止用药，体重将会迅速恢复，这一点使得患者可能需要终生服药。为此，Fractyl Health公司开发了一款GLP-1减肥胰腺基因治疗项目（GLP-1 PGTx）Rejuva GLP-1，试图一次性给药，实现长期减重，同时能够用于GLP-1药物停药后的维持疗法。临床推迟 Rejuva GLP-1是一种基于Rejuva平台开发的AAV载体的基因治疗，在胰岛素启动子的驱动下，利用AAV载体在胰岛β细胞中增加GLP-1的表达，使得胰腺能够持久产生GLP-1，从而达到持久调节机体代谢功能的效果，用于治疗肥胖和T2D。目前，Rejuva GLP-1处于临床前研究阶段。根据Fractyl公司发布的2024年第一季度业绩报告中显示，计划将于2024年下半年启动用于肥胖患者停用GLP-1药物后的关键研究Remain-1。但是根据最近报道，Rejuva GLP-1的临床研究将推迟至2025年。细胞与基因治疗开发难度高、耗时长、竞争大，早期研究时间线的推迟将会导致产品项目进度缓慢，影响后续开发，甚至可能会导致资金健康问题。Thermo Fisher聚焦CGT，铸就全流程新范式，助力CGT开发。效果优于司美格鲁肽近日，Fractyl公司在美国糖尿病协会（ADA）会议上报告了Rejuva GLP-1的临床前数据，展示了Rejuva GLP-1单次给药后的持续体重维持和血糖改善。在ADA上发表的研究中，肥胖（DIO）小鼠先以1：1：1的比例随机分配到3个队列：（第1组）单次给药Rejuva GLP-1，（第2组）每日注射索马鲁肽，（第3组）安慰剂；并随访4周。在第4周时，Rejuva GLP-1组的脂肪量减少了21%，而索马鲁肽组的脂肪量减少了16%（与安慰剂相比，p<0.0001；与semaglutide组相比，p<0.05）；Rejuva GLP-1组与索马鲁肽组都保留了瘦体重，体重仅减轻了 5%（与安慰剂相比，均为p<0.0001）。在第4周结束后，第2组的小鼠停用索马鲁肽，并进一步以1：1的比例随机分配为，（第2a组）停药索马鲁肽后给药安慰剂、（第2b组）停药索马鲁肽后单次给药Rejuva GLP-1，所有队列再随访4周。在第8周结束时，分离胰岛以研究葡萄糖暴露对转基因胰岛基于GLP-1释放的影响。在第8周，第2a组的小鼠脂肪量反弹至比基线低1%(n.s.)；第2b组的小鼠保持了17%的脂肪减少(p<0.01) 和22%体重减轻(p<0.0001)。所有干预组的葡萄糖和胰岛素水平都与观察到的脂肪量变化相对应，在4周和8周时，索马鲁肽治疗和Rejuva GLP-1治疗的小鼠的空腹血糖和空腹胰岛素有统计学意义上的改善，但在第8周时，未交叉使用Rejuva GLP-1的索马鲁肽停药小鼠的血糖和胰岛素没有改善。 Fractyl公司的联合创始人兼首席执行官Harith Rajagopalan博士表示：“这些数据表明，Rejuva GLP-1可以一劳永逸的生产GLP-1，可以持久地改善身体成分和空腹血糖，与索马鲁肽相比甚至更好。数据还表明，Rejuva GLP-1可以帮助在索马鲁肽停药后保持改善。” 根据报道，Fractyl公司预计将于2025年将Rejuva GLP-1推进临床试验。小结减肥是目前的一大需求，从GLP-1受体激动剂类减肥药大卖就可以看出市场的庞大。但是GLP-1受体激动剂类减肥药也隐隐存在一些问题，例如肌肉损失、自杀风险等等。为此，一些公司正在使用其他的基因靶点，开发减肥基因治疗药物，例如INHBE、GPR75、CPT1AM等。延伸阅读：试图超越GLP-1?肥胖的基因疗法参考资料： 1.https://ir.fractyl.com/news-releases/news-release-details/fractyl-health-presents-new-preclinical-data-sustained-weight

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