既然Aβ抗体总是出现死亡案例，不如找点更安全的

2022-12-07

临床2期临床结果

近年来，将Aβ作为阿尔兹海默症的靶标越来越受到质疑，连罗氏都放弃了阿尔茨海默症药物gantenerumab的开发。就算是抛开本身具有争议性的疗效问题，副作用问题也很值得深思。这些Aβ抗体普遍都会出现ARIA（Amyloid相关的影像学异常）这一机理尚无法得到解释的副作用，这些严重可致死的副作用ARIA更是成为了Aβ抗体是否具有临床获益性的争论焦点。就算是已经获批的Aducanumab也遭到了医学界等方面的抵制，导致销售额惨淡。之前临床数据看起来很好的Lecanemab也出现了两例患者死亡。或许是时候该换个靶标了。近期（12月3日）EIP Pharma Inc在第15届阿尔茨海默病年度临床试验(CTAD)会议上发表了该公司p38α抑制剂neflamapimod在早期阿尔兹海默症中的临床进展，结果表明neflamapimod可以逆转阿尔茨海默病早期基底前脑胆碱能系统的病理性疾病进展。在14名早期AD患者的2a期临床试验中，12周的neflamapimod治疗与梅纳特基底核(NbM)体积的显著增加(p=0.03，中位数4.5%)相关，NbM是基底前脑中的主要胆碱能核。相比之下，在未经治疗的早期AD患者的纵向研究中，NbM体积随着时间的推移而减少。这证实了neflamapimod可以逆转NbM萎缩。有趣的是，不仅仅在于阿尔兹海默症，p38α被认为是神经退行性疾病的一个比较通用的靶点。p38α机制机理目前对于p38α对于神经退行性疾病的具体作用机制的看法不一，有些人认为p38α是通过靶向Rab5实现的。通过靶向Rab5进行调节许多神经退行性疾病常常会涉及一种或多种聚集蛋白和神经炎症导致的神经元群体缺失，比如说阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、路易体痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和亨廷顿氏病(HD)。尽管在不同的神经退行性疾病中积累蛋白质的种类是不同的，但是越来越多的证据表明，蛋白质清除系统的缺陷在蛋白质聚集物的逐渐积累中起着重要作用。其中内吞相关蛋白Rab5被认为在其中起到了关键作用，而p38α则被认为是Rab5的主要调节因子。内吞相关蛋白Rab5是一种小GTP酶，它是内吞作用早期步骤以及随后的内吞体（又称核内体，内体）膜运输、分选和内吞体融合的主要调节因子。Rab GTP酶功能对于正常(野生型)神经元功能是至关重要的，这其中包括突触前和突触后功能的运输以及树突运输。在AD中，Rab5过度活动和内吞体增大是诱导退行性AD相关变化的关键因素；AD相关的遗传因素如ApoE4和SORL1，可能通过失调Rab5对内吞体动力学和细胞信号的影响来实现影响；在PD中，α-突触核蛋白的神经毒性依赖于Rab5介导的通过胞吞作用进入细胞，Rab5似乎也在α-突触核蛋白的细胞内运输中发挥作用；在ALS中，Alsin的缺乏与常染色体隐性遗传的渐冻人症幼型ALS 2相关，而Alsin是一种Rab5交换因子；在C9ORF72缺陷型ALS和FTD中，GGGGCC重复序列产生的蛋白产物与核内体中的Rab5共定位，具有Rab 活性受鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）活性，并具有调节内源性染色体转运的功能。在HD中，上调的亨廷顿蛋白(Htt)相关蛋白40 (HAP40)是Rab5的效应器，介导Htt向早期内吞体的募集，并影响早期内吞体的运作。Rab5过表达降低了Htt突变蛋白的毒性，而Rab5的抑制通过大自噬调节增加了毒性。不过，Rab5的成药性尚且要打个问号，因为Rab5激活导致核内体信号传导和运输缺陷的具体机制，这种效应在一定程度上是矛盾的，增加内吞作用和核内体形成预计会增加核内体信号传导，并可能增加通过轴突运输从突触传递回核的核内体的数量。p38αp38α是一种胞吞调节因子，通过磷酸化GDI和刺激胞质Rab5-GDI复合物的形成，从而增加质膜中Rab5的浓度(如上图所示)。许多研究表明，在不考虑其他Rab5影响因素的条件下，p38α调节基础和诱导的Rab5活性水平。因此，即便这些疾病状态可能具有不同的Rab5激活驱动因素，p38α抑制还是提供了一种在多种疾病状态下降低Rab5活性的方法。此外，尽管p38α在保护细胞免受急性损伤方面发挥着重要作用，但神经元内慢性激活的p38α活性会损害突触并导致突触功能障碍。如果不进行介入，突触功能障碍会继续发展，导致神经元的丢失。在阿尔兹海默症中，有人认为p38α似乎既调节神经元中Aβ下游的毒性信号，也调节Aβ的加工和/或沉积。也有发现在p38α抑制的情况下，p38α能够促进小胶质细胞吞噬淀粉样蛋白，p38α抑制还可以通过增加小胶质细胞的自噬来减少tau蛋白病理。这表明p38α可能在淀粉样蛋白和tau蛋白病理中发挥多种作用。不过，虽然尚且还有疑问，许多临床前的动物模型研究则表明，对由Aβ、炎症或tau蛋白驱动的几种不同动物模型中，p38α激酶活性的小分子抑制剂可以逆转空间学习和工作记忆缺陷。临床正向高剂量组爬坡总体而言，以神经退行性疾病展开研究的脑渗透性p38α抑制剂并不多，似乎仅有EIP Pharma开发的neflamapimod，Neurokine Therapeutics的MW150两款，不过MW150目前并未披露临床数据。总的来看，neflamapimod目前开发的适应症主要为缺血性中风后的恢复治疗，阿尔兹海默症和轻中度路易体痴呆（DLB），前者中风的临床尚未公布，后两者的临床都未达到终点，不过一些次要终点和生物标志物方面都显示出了有意义的改善。在阿尔兹海默症的临床中，从开始到第24周，作为主要终点的的Hopkins言语学习测试(HVLT)总回忆和延迟回忆的得分的综合变化方面，奈福匹莫德组和安慰剂组之间没有明显差异。在CSF生物标志物分析中，在从基线到第24周的CSF蛋白水平p-tau181 (p=0.01)和总tau (p=0.03)的变化以及CSF神经颗粒素(p=0.07)的趋势中，neflamapimod治疗具有统计学显著性影响，相对于安慰剂有所降低。不过，尽管临床终点未达到，但在剂量依赖的PK-PD分析中则显示血浆药物浓度最高的neflamapimod给药患者在情景记忆测试中有所改善，主要终点和次要终点都有积极改善的趋势。在安全性方面，neflamapimod在AD的临床中耐受性良好。neflamapimod组发生率≥5%的不良事件(AE)包括跌倒(neflamapimod组为6%，安慰剂组为4%)、头痛(6%，4%)、腹泻(5%，2%)和上呼吸道感染(5%，8%)。没有研究中死亡的报道。neflamapimod组报告的严重AE(SAE)为低钾血症和浆细胞骨髓瘤(不同受试者)，均被认为与治疗无关。在路易体痴呆的临床中，在包括低剂量和高剂量neflamapimod治疗的患者的完全疗效分析中，neflamapimod治疗相对于安慰剂在临床痴呆评定量表(CDR-SB)和功能活动度测量、计时和行走测试(TUG)测试中产生了显著改善，但在主要终点神经心理学测试组合（NTB ）中没有改善。此外，十项神经精神量表(NPI-10)显示出令人鼓舞的积极趋势，特别是在幻觉的严重程度方面。安全性方面neflamapimod耐受性良好，未报告与研究药物相关的治疗中断或严重不良事件(SAE)，常见副作用与AD中一致，均为跌倒（neflamapimod组13% 安慰剂组9%），头痛(9%, 4%)，腹泻(7%、11%)等等。值得注意的是，这些临床研究结果都是在轻度至中度的AD和DLB患者中进行的，渤健/卫材此前到达临床终点的Lecanemab （NCT03887455）采取的同样也是早期AD患者，横向对比似乎是到达了临床终点的Lecanemab更好，不过由于没有ARIA相关副作用，安全性方面neflamapimod对比Aβ抗体似乎更为可靠。当然，有介于PK-PD的分析数据，EIP Pharma的研究人员也承认，neflamapimod的临床开发正在向更高剂量爬坡。更高剂量的neflamapimod是否仍然能够在安全性上维稳，是否能够到达临床终点，这可能是neflamapimod未来面向重点。小编总结从Aβ抗体的角度来看，Aβ抗体的假说是靶向Aβ，但从来没有过关于NbM体积的逆转有关数据。Lecanemab虽然到达了临床终点，但同时也带来了ARIA相关的临床风险。而且就算能够成功获批，有了Aducanumab的先例，那Lecanemab的定价显然也不会比Aducanumab低到哪里去，这样的Lecanemab是否又能够得到患者和医生的认可呢？这样来看，似乎是适应症更多，安全性更好的neflamapimod未来可期。参考来源：1.Germann UA, Alam JJ. P38α MAPK Signaling-A Robust Therapeutic Target for Rab5-Mediated Neurodegenerative Disease. Int J Mol Sci. 2020 Jul 31;21(15):5485. doi: 10.3390/ijms21155485. PMID: 32751991; PMCID: PMC7432772.2.Asih PR, Prikas E, Stefanoska K, Tan ARP, Ahel HI and Ittner A (2020) Functions of p38 MAP Kinases in the Central Nervous System. Front. Mol. Neurosci. 13:570586. doi: 10.3389/fnmol.2020.5705863.Jiang, Y., Alam, J.J., Gomperts, S.N. et al. Preclinical and randomized clinical evaluation of the p38α kinase inhibitor neflamapimod for basal forebrain cholinergic degeneration. Nat Commun 13, 5308 (2022). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-022-32944-34.Prins, N.D., Harrison, J.E., Chu, HM. et al. A phase 2 double-blind placebo-controlled 24-week treatment clinical study of the p38 alpha kinase inhibitor neflamapimod in mild Alzheimer’s disease. Alz Res Therapy 13, 106 (2021). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1186/s13195-021-00843-2