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靶向
实体瘤
另辟蹊径:
成纤维细胞激活蛋白(FAP)
2023-06-12
·
药研网
细胞疗法
免疫疗法
信使RNA
临床2期
疫苗
01FAP概述
FAP(Fibroblast activation protein-α)
是一种97 kDa的II型跨膜丝氨酸蛋白酶,含有二肽基肽酶活性和内肽酶活性。
FAP
全长由760个氨基酸组成,胞内域仅含4个氨基酸,跨膜结构域含21个氨基酸,胞外是735个氨基酸组成的长结构域。
FAP
以同型二聚体的形式存在。此外,
FAP
还能以可溶性的形式存在于血浆中。
FAP
结构[1]
FAP
需要二聚化和糖基化才能发挥功能活性。
FAP
的二肽基肽酶活性使其能够切割神经肽Y、多肽YY、P物质和脑钠肽32,而其内肽酶活性底物包括变性I型和III型胶原,α−2抗纤溶酶切割酶,以及
FGF21
。生理条件下,
FAP
在大多数成人组织中的表达量较低。然而,
FAP
mRNA水平在不同
肿瘤
类型中升高,其中中位数最高的是
胰腺癌
和
乳腺癌
(图2A)。在大多数
上皮癌
中,
FAP
的主要表达于间质中的
癌症
相关成纤维细胞(CAF)细胞(图2B)。此外,
FAP
也在一些
肿瘤
细胞如
肉瘤
、
间皮瘤
和食管等
上皮性肿瘤
中表达(图2C)。
FAP
在人类
实体瘤
中的表达[2]02作用机制
FAP
能通过多种机制影响
肿瘤
生长,包括促进增殖、侵袭、血管生成、上皮向间质转化、干细胞促进、免疫抑制和耐药。机制上,
FAP
能与β-整合素结合,协同促进
肿瘤
细胞的增殖、迁移和侵袭。而
FAP
的促血管生成特性归因于它的二肽基肽酶活性,其作用底物神经肽Y,在裂解后能促血管生成和促进内皮细胞迁移。此外,
FAP
与
uPAR
的相互作用也涉及
肿瘤
细胞的迁移和免疫抑制表型过程中。
FAP
的下游信号通路主要包括
PI3K
/
AKT
、
RAS
/
ERK
、
SHH
/
GLI
、
FAK
等。
FAP
相关的信号通路[1]03靶向治疗临床上针对
FAP
的方法包括:用小分子或抗体抑制
FAP
的蛋白酶活性、利用
FAP
蛋白酶活性来切割附着在
FAP
靶向肽上的
肿瘤
药物、针对
FAP
的疫苗接种、以及CAR-T细胞疗法。抑制酶活性这类药物设计主要用于抑制
FAP
的二肽基肽酶活性,药物经历了从
FAP
非特异性靶向药到特异性靶向药的进阶。药物类型也从小分子化药发展到scFv,再到
FAP
/
CD3
双抗等。这类药物多为通过激活免疫系统来间接杀伤
肿瘤
细胞。如
罗氏
开发的
RG7461
,是一种新型融合蛋白,由
FAP
单抗融合IL2v免疫细胞因子,目前进展到临床II期,在研适应症包括
食管癌
、
头颈癌
、
宫颈癌
等
实体瘤
。研究表明,
RG7461
能够激活
CD4
+/
CD8
+ T 细胞和NK细胞,从而促进免疫反应。临床前研究表明,
RG7461
有可能与检查点抑制剂、T 细胞双特异性抗体、ADCC 介导抗体和其他新型免疫调节剂联合开发用于临床。与
PDL1
/
CD40
联用的疗效[3]利用FAP蛋白酶活性的前药由于
FAP
在
肿瘤
微环境中过度表达,而在健康成人的其他组织中通常不存在,因此,利用FAP蛋白酶活性在
肿瘤
部位选择性激活前药,以提高药物疗效和降低毒性是不错的方法。到目前为止,这些前药还没有进入临床试验,但临床前模型展示了较好的疗效。例如,经过改造能被FAP特异性识别的的长春花碱类药物Z-GP-DAVLBH比未被改造的DAVLBH具有更强的抗
肿瘤
效果。0.5 μmol/kg Z-GP-DAVLBH可诱导6只小鼠中5只的部分反应(PR),有效抑制
肿瘤
生长。1.0 μmol/kg和2.0 μmol/kg剂量的Z-GP-DAVLBH显著降低了
肿瘤
大小,7次注射后所有小鼠均有完全缓解。7周内未见
肿瘤
复发。前药Z-GP-DAVLBH 具有更好的抗
肿瘤
效果[3]此外,Z-GP-DAVLBH对MDA-MB-231裸鼠
移植瘤
的毒性也明显低于DAVLBH。1.0 μmol/kg的DAVLBH造成体重和白细胞数量的急剧降低,以及严重的骨髓损伤。这也是临床中
长春碱
最常见的剂量限制性毒性。而同等剂量下的Z-GP-DAVLBH几乎没有副反应。高剂量组(2.0 μmol/kg)对小鼠的主要器官(包括心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏)也未观察到显著的病理变化。前药Z-GP-DAVLBH具有更小的毒性[3]
肿瘤
疫苗针对
FAP
的疫苗提供了另一种治疗策略,利用
FAP
在
肿瘤
部位的有限分布。针对
FAP
的DNA疫苗已在临床前模型展示了其可降低
肿瘤
生长、抑制癌细胞转移、增加化疗吸收。[4]以及和FAP细胞疫苗类似的能以
CD8
+ T细胞依赖的方式提高生存率,从而达到有效的抗
肿瘤
活性。[4]CAR-T细胞疗法CAR-T细胞大都针对
肿瘤
细胞表面的抗原,而
肿瘤
细胞表面抗原的不稳定性以及
肿瘤
微环境的免疫抑制使T细胞难以有较好的杀伤效果。然而,
FAP
除了在一些
肿瘤
细胞表面存在,也存在于CAFs细胞上,这使得靶向
FAP
的CAR-T细胞疗法或许具备更广泛的治疗潜力。
实体瘤
TME 中的
FAP
CAR-T 细胞目前clinical.gov上登记有两款
FAP
CAR-T药物:F19
FAP
-CAR-T-cells(NCT01722149)和CAR-T targeting Nectin4/
FAP
(NCT03932565),适应症分别为
恶性胸膜间皮瘤
及
晚期恶性实体瘤
。2015年记录了局部F19 FAP-CAR-T细胞治疗后的第一个病人报告,没有观察到细胞因子风暴或
炎症
。总结:
肿瘤
基质是
肿瘤
发生,耐药性,血管生成,侵袭和转移的重要参与者,由CAF和ECM组成,而
FAP
作为CAF的特异性表面标志物,在其中发挥重要作用,是
肿瘤
治疗的高潜力靶点。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群参考:1.Doi: 10.1007/s10555-020-09909-3.2.Doi: 10.1007/s00259-022-05842-5.3.Doi: 10.1172/JCI942584.Doi: 10.1172/JCI26532往期推荐双抗ADC全球在研格局Citeline:2023年医药研发年度回顾2023,Biotech的下半场——现金为王,产品为金点击下方“药研网”,关注更多精彩内容
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机构
Roche Holding AG
适应症
肉瘤
恶性胸膜间皮瘤
实体瘤
[+8]
靶点
FAP
FGF21
uPAR
[+12]
药物
RG-7461
硫酸长春碱
标准版
¥
16800
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