经典靶点的新发现！
2024-01-02
AACR会议临床结果申请上市临床终止临床1期
*仅供医学专业人士阅读参考都说物以类聚、人以群分，同属表皮生长因子受体家族的EGFR和HER2（ERBB2），就都是癌症发生发展中的关键角色，针对它们的靶向治疗虽说已经变革了肺癌和乳腺癌治疗，但EGFR和HER2还可能通过许多尚未阐明的机制，继续在其它癌症中兴风作浪。近日，剑桥大学李嘉诚中心癌症研究所团队就在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，首次揭示“癌中之王”胰腺癌（即胰腺导管腺癌，PDAC）可通过分泌TGF-β，激活肿瘤相关肌成纤维细胞（myCAFs）中的EGFR/HER2信号，被激活的一部分特定myCAFs就会加速致命的胰腺癌远处转移，斩断这条通路可能对预防胰腺癌转移颇有价值。论文核心内容总结PDAC的一大特点是有着厚重的细胞外基质，这层基质既使常规治疗药物难以突破，又有着不少助力癌症发生发展的组分，其中就包括myCAFs等多种肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），但由于CAFs有很强的异质性，直接全部消灭它们反而会“帮倒忙”[2]，必须准确细分出促癌性CAFs，再进行精准干预才行。剑桥团队在此前的研究中发现，影响PDAC中CAFs异质性的主要是IL-1和TGF-β信号通路[3]，本次研究就是顺着TGF-β进一步向下捋，寻找下游信号通路和干预靶点：以TGF-β处理PDAC中CAFs的祖细胞——胰腺星状细胞后，EGFR和HER2正是激活上调最明显的受体酪氨酸激酶（RTKs），而且二者必须均被激活才能效应最大化。而仅用PDAC类器官条件培养液处理，也能达到与TGF-β处理相似的效果，激活myCAFs的EGFR/HER2信号，加上单细胞测序证实PDAC细胞普遍可表达TGF-β，研究团队认为激活myCAFs的就是来自PDAC细胞的TGF-β，并通过进一步实验证实，TGF-β诱导myCAFs的双调蛋白自分泌，是激活EGFR/HER2信号的关键（双调蛋白是EGFR的配体）。TGF-β可激活myCAFs的EGFR/HER2信号那么myCAFs的EGFR/HER2信号激活，主要会带来哪些影响呢？首先就是对myCAFs本身增殖的影响：同时抑制EGFR/HER2信号会直接使部分myCAFs亚群被有效清除，这类myCAFs的特征是CD90表达阴性，但仅抑制EGFR信号不足以产生类似作用，所以要干预就得联合靶向治疗。在CD90-myCAFs被精准清除后，PDAC模型小鼠体内的肺和纵膈远处转移灶也明显减少，说明这部分myCAFs能够促进PDAC远处转移的形成；类器官实验还进一步证实，被EGFR信号激活的myCAFs存在，对PDAC向肺、纵膈和肝远处转移均有显著影响。被EGFR信号激活的myCAFs可促进PDAC远处转移单细胞测序显示，敲除myCAFs的EGFR基因，会使与myCAFs共培养的PDAC细胞转移潜能明显下降，表现为上皮-间质转化（EMT）基因特征显著下调。而且在癌症基因组图谱计划（TCGA）收录的肺腺癌等实体瘤数据中，研究者们也发现了TGF-β、双调蛋白和myCAFs标志物表达水平间存在相关性，意味着myCAFs的促转移作用可能不限于PDAC。研究者们指出，本次研究的发现可能解释了厄洛替尼等EGFR-TKIEGFR-TKI类靶向药与免疫治疗的协同增效潜力[4]，而且被EGFR信号激活的myCAFs也可能通过其它途径，例如重编程自身代谢来促癌，因此EGFR/HER2信号双重抑制未来或将大有可为，进一步的研究很有必要。参考文献：[1]Mucciolo G, Henríquez J A, Jihad M, et al. EGFR-activated myofibroblasts promote metastasis of pancreatic cancer[J]. Cancer Cell, 2023.[2]Özdemir B C, Pentcheva-Hoang T, Carstens J L, et al. Depletion of carcinoma-associated fibroblasts and fibrosis induces immunosuppression and accelerates pancreas cancer with reduced survival[J]. Cancer Cell, 2014, 25(6): 719-734.[3]Biffi G, Oni T E, Spielman B, et al. IL1-induced JAK/STAT signaling is antagonized by TGFβ to shape CAF heterogeneity in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer Discovery, 2019, 9(2): 282-301.[4]Li J, Yuan S, Norgard R J, et al. Epigenetic and transcriptional control of the epidermal growth factor receptor regulates the tumor immune microenvironment in pancreatic cancer[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(3): 736-753.本文作者丨谭硕
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