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在刚刚过去的2024年热心肠大会上，我们揭晓了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。其中，最让我振奋的是““中国肠道菌群研究十大成果”。 十篇论文全部为CNS文章，这还是史上首次！我们有理由相信，在肠道科研领域，中国团队里的局部力量，在局部的领域已经异军突起，科研实力堪称引领全球了。 热烈祝贺这些了不起的科学家！也期待更多高质量研究成果不断涌现！ 过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。 此次榜单评选涵盖了3240篇发表在363个不同期刊上的研究文献，累计影响因子达到75058.51，平均影响因子为23.17。其中，发表在 Cell、Nature、Science 上的文章有153篇，发表在 NEJM、Lancet、JAMA 上的文章有46篇。 本榜单仅代表热心肠生物技术研究院基于自身数据所做的评选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。 本篇发布“中国肠道菌群研究十大成果”。 陈海威等Cell：新技术！绘制人体/菌群代谢物与GPCR的互作图谱 Cell [IF:64.5] ① 开发了高通量筛选平台PRESTO-Salsa，其基于mRNA条形码和NGS测序，能在96孔板单孔中评估314个GPCR的生物活性；② 用该方法筛选了GPCR组对1041种人类相关代谢物的活性，发现了新的内、外源性和微生物生成的GPCR激动剂；③ 绘制了人体5个部位菌群的435个菌株的微生物-GPCR互作图谱，揭示了菌群代谢物主要激活的GPCR类型以及菌株特异性的GPCR激动剂；④ 牙龈卟啉单胞菌分泌的蛋白酶GingIPAin K通过K290位点特异性裂解作用激活CD97/ADGRE5。 Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions 2023-06-14 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.024 宋昕阳等Nature：新机制！肠菌通过脂肪酸异构化，调节肠道免疫细胞 Nature [IF:64.8] ① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。 Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells 2023-06-28 , doi: 10.1038/s41586-023-06265-4 姜长涛/乔杰/雷晓光/王广等Science：菌源同工酶为改善糖尿病提供新靶点 Science [IF:56.9] ① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。 Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 2023-08-03 , doi: 10.1126/science.add5787 王宇浩等Science：肠道菌群帮宿主长胖的新机制 Science [IF:56.9] ① 对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNA Snhg9在常规小鼠中表达降低；② Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③ 常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④ 肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。 The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9 2023-08-24 , doi: 10.1126/science.ade0522 张永振团队Cell：多维度、系统性分析野生小型哺乳动物的病毒组 Cell [IF:64.5] ① 分析来自4个栖息地的2443只蝙蝠、啮齿类和鼩鼱的器官和粪便的宏转录组，发现了669种病毒，包括534种新病毒；② 揭示出野生小型哺乳动物携带的病毒在不同宿主和器官中的分布、多样性和演化、宿主间和跨物种传播，及相关的生态驱动因素；③ 宿主种类（目）和样本大小是影响病毒组组成和病毒溢出模式的关键因素；④ 鼩鼱携带的病毒种类最多，包括大量无脊椎动物相关病毒，且呈多器官分布；⑤ 啮齿类动物携带的病毒有最高的跨宿主物种传播潜力。 Host traits shape virome composition and virus transmission in wild small mammals 2023-09-20 , doi: 10.1016/j.cell.2023.08.029 于君/沈祖尧等Cell：咽峡炎链球菌——新的促胃癌菌 Cell [IF:64.5] ① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（ Sa ）；② Sa 在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中， Sa 可在胃中定植并引起急性胃炎， Sa 长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上， Sa 的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了 Sa 的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明 Sa 是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。 Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice 01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004 魏来/张峰/魏泓等Cell：Crb1突变相关致盲疾病，或与肠菌移位有关 Cell [IF:64.5] ① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。 CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut 02-16 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040 王良静/陈淑洁等Cell：肠菌代谢物调节T细胞干性，增强癌症免疫治疗 Cell [IF:64.5] ① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加 Tcf7 基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。 Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer 03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022 程功/朱毅斌/王静林等Science：利用肠菌阻断蚊媒病毒传播 Science [IF:56.9] ① 清华大学程功和朱毅斌、云南省畜牧兽医科学院王静林与团队发表重要研究，发现一种分布于花蜜中的蚊子共生肠菌或可用于阻断黄病毒（一类蚊媒病毒）传播，为这类病毒的生物防控提供了新策略；② 研究者从我国云南省的野外白纹伊蚊肠道中分离出55种可培养细菌，其中 Rosenbergiella _YN46能持续定植于蚊子肠道中，并使蚊子抵抗登革热病毒和寨卡病毒感染；③ 机制上， Rosenbergiella _YN46可分泌葡萄糖脱氢酶，在蚊子吸血时将葡萄糖转化为葡萄糖酸，使肠腔酸化，进而使病毒包膜蛋白失活，阻止病毒侵入肠上皮细胞；④ 分析 Rosenbergiella _YN46在云南不同地区的分布情况表明，登革热低发病地区的白纹伊蚊的该菌携带率（52.9%~91.7%）明显高于高发病地区的（0%~6.7%）；⑤ 半野外条件下， Rosenbergiella _YN46在野外蚊子中表现出有效的跨龄传递作用，阻断登革热病毒通过新成蚊传播。 A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes 04-19 , doi: 10.1126/science.adn9524 姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴等Cell：肠菌新型次级胆汁酸或可改善脂肪性肝炎 Cell [IF:64.5] ① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。 Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway 04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034 ​ 利益冲突声明 Conflict of Interest Statement 热心肠先生热衷于科普事业，是 iMeta 期刊联合创办人和执行主编，在全国性学会等专业机构担任职务，并担任高校讲座教授。 然而，需要提醒读者的是，他创办及主要所在的单位——北京热心肠生物技术研究院有限公司，是盈利性的商业化机构，他也因此在这家公司及多家关联公司担任董事长、董事等要职。 此外，他还是上海医药、健合集团、蒙牛集团等企业正式聘任的咨询或顾问专家，并为其他众多企业提供战略、产品等顾问服务。 热心肠先生通过持股、薪酬、分红和顾问费等方式从上述盈利性机构中获利，尽管在撰写文章时，其始终希望秉承科学严谨、客观公正的态度，但仍因上述原因可能会不可避免地存在以下利益冲突： 因商业动机失去科学传播应有的严谨性客观性。 偏重于介绍利益相关公司的产品和服务，而忽视其他潜在的选择。 重点强调利益相关公司的优势，而淡化其劣势。 为避免和减少利益冲突带来的不客观性，热心肠先生将采取以下措施： 公示本声明，明确标明利益相关公司的关系。 客观公正地评价包括利益相关公司在内的所有机构。 鼓励读者提出批评意见和建议，并加以改善。 读者朋友们在阅读热心肠先生的文章时，请注意了解其商业背景，并保持理性判断和批判性思维。

近日，恒瑞医药子公司广东恒瑞医药有限公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准1类新药SHR-2173注射液开展用于IgA肾病的临床试验。目前国内外尚无SHR-2173类似药物上市或在临床研发阶段。 IgA肾病是一组以肾小球系膜区IgA沉积为特征的自身免疫性肾小球肾炎，典型临床表现可见肉眼血尿，患者多有黏膜（如上呼吸道、胃肠道）感染病史，是目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，也是慢性肾脏病（CKD）和肾功能衰竭的主要原因 [1] 。 在我国，IgA肾病占我国原发性肾小球疾病的45%。该病发病率存在地域差异，发病高峰年龄主要集中在20-40岁。值得注意的是，20％-40％的患者在发病约20年内可进展为终末期肾脏病（ESRD）。ESRD多需进行肾脏替代治疗（透析或肾脏移植），严重影响患者生活质量及预期寿命，并给家庭及社会带来沉重经济负担。IgA肾病目前主要的治疗方式是以减缓疾病进展速度为目标的支持治疗，包括血压控制、RAS阻滞剂应用、生活方式改变等，尚无公认的、基于免疫抑制机制的特异性疗法 [2] 。 SHR-2173注射液是恒瑞医药自主研发的治疗用生物制品，能够通过靶向异常激活的免疫细胞，发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，有望降低自身抗体水平，改善IgA肾病患者的疾病活动状态，为患者带来新的治疗选择。 参考文献： 1.Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Apr;12(4):677–86. 2.He JW, Zhou XJ, Lv JC, Zhang H. Perspectives on how mucosal immune responses, infections and gut microbiome shape IgA nephropathy and future therapies. Theranostics. 2020;10(25):11462–78. 声明： 1. 本新闻公告旨在发布研发注册进展信息，仅供中国境内医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。