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近期，中南大学陈翔等研究团队合作在Nature Genetics上发表了题为“Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma”的文章，揭示CPT1A作为兼具代谢与免疫双重调控功能的关键酶，为逆转免疫治疗耐药提供了新靶标。本文概述了CPT1A靶点开发的候选药物的研发进展，供研发人员参考。存在于线粒体外膜上的肉毒碱棕榈酰转移酶1（CPT1）是脂肪酸β-氧化的限速酶，其有3种亚型：CPT1A、CPT1B和CPT1C。近期，中南大学陈翔等研究团队合作在Nature Genetics上发表了题为“Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma”的文章，揭示CPT1A作为兼具代谢与免疫双重调控功能的关键酶，为逆转免疫治疗耐药提供了新靶标（表1），并提出用小分子靶向PD-L1琥珀酰化可增强抗PD-L1或PD-1疗法的疗效。琥珀酰化修饰影响肿瘤免疫该研究首次揭示了琥珀酰化修饰是PD-L1降解的重要“分子开关”。代谢干预激活PD-L1降解通路,补充α-酮戊二酸（DMK）或琥珀酸（DES）可显著提升肿瘤细胞内琥珀酰辅酶A水平，并通过溶酶体途径加速PD-L1降解。研究发现CPT1A作为琥珀酰转移酶可催化PD-L1第129位赖氨酸（K129）发生琥珀酰化修饰，诱导PD-L1经晚期内体-溶酶体途径降解。值得关注的是，研究团队提出了临床常用降脂药CPT1A活化剂苯扎贝特（Bezafibrate）可作为免疫治疗增敏剂，有望为晚期黑色素瘤患者提供新的治疗选择。此外，基于CPT1A与PD-L1的蛋白表达构建的疗效预测模型也展现出了较高的效能，为患者精准分层提供了重要理论依据。总之，该研究阐明了CPT1A通过琥珀酰化修饰调控PD-L1蛋白降解的关键核心机制，提出了CPT1A活化剂联合免疫治疗抗黑色素瘤的全新治疗策略，为黑色素瘤的精准免疫治疗提供了新的靶标和理论支持。药物研发进展据统计，目前针对CPT1A开发的候选药物有48个，且绝大多数为小分子化合物（46个，占95.8%），生物制剂仅2个；进展最快的药物处于Ⅱ期临床（Teglicar，表2），其他多数还处于早期研发阶段（临床前阶段4个，生物测试阶段43个）。其中，Teglicar（ST-1326）是一款CPT1A抑制剂，用于2型糖尿病治疗，并正在研究其用于潜在的癌症治疗，例如有研究（Signal Transduct Target Ther，2025）报道了Teglicar在Burkitt淋巴瘤和白血病细胞系中具有很强的抗肿瘤活性，可增强Bcl-2抑制剂ABT-199的有效性；2011年Teglicar的糖尿病Ⅱ期试验完成，但后续没有新进展披露。在适应症方面，处于Ⅱ期临床和临床前阶段的候选药物均用于治疗代谢性疾病（糖尿病和非酒精性脂肪性肝病）；而处于生物测试阶段的候选药物，除了用于治疗代谢性疾病（如糖尿病、高血糖症、肥胖等）以外，还可用于治疗心血管疾病（如心衰）和癌症，例如，CN 113350529A（公开日：2021年9月7日）公开了实施例所用的CPT1A‑shRNA核酸片段为对乳腺癌具有基因治疗作用的核苷酸，例如用于肿瘤的治疗，如乳腺癌的治疗，通过将包含CPT1A‑shRNA的重组质粒导入体内，可抑制体内CPT1A基因的表达，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移及肿瘤血管生成作用，从而达到肿瘤治疗的目的；WO 2007096251A1（公开日：2007年8月30日）公开的化合物对CPT1具有抑制活性，可用于治疗和/或预防肥胖、高血糖症、糖尿病及其相关的疾病，如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和心血管疾病（如心衰）。洞察点CPT1A作为一种重要的代谢酶，在多种疾病中发挥着重要作用。近年来，CPT1A在癌症中的作用受到越来越多的关注。中南大学的研究揭示了CPT1A（传统脂肪酸代谢酶）的跨界调控，CPT1A被证实是PD-L1琥珀酰化的关键催化酶，该发现不仅限于黑色素瘤，还可能为肺癌、结直肠癌等依赖代谢重编程的实体瘤提供普适性治疗策略；同时，该研究表明CPT1A和PD-L1的表达水平有望成为预测免疫治疗效果的生物标志物；并且还提出提升CPT1A的表达来增强免疫疗法效果的潜在治疗策略，为老药新用提供重要支持；另通过饮食或代谢干预调节体内琥珀酰辅酶A水平，或成为辅助癌症治疗的新方向。此外，还有研究表明CPT1A与其他肿瘤相关，包括乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、胃癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等。在非肿瘤治疗领域，CPT1A作为代谢性疾病治疗靶标的潜力已通过相关的候选药物和文献得到验证；并且在神经系统疾病如多发性硬化症（Front Pharmacol，2023）、亨廷顿舞蹈症中也表现出潜在的治疗价值。虽然候选药物Teglicar的2型糖尿病开发没有新数据披露，但有研究（Molecules，2022）报道了通过果蝇亨廷顿舞蹈症模型已证明使用Teglicar治疗可缓解亨廷顿舞蹈症的症状。另外，CPT1A还与CPT1A缺乏症相关，该病是一种罕见的线粒体脂肪酸氧化（FAO）疾病，由常染色体隐性突变引起，目前针对CPT1A缺乏症尚无特效药物，以饮食控制为主。因而，尽管CPT1A作为2型糖尿病治疗靶标的研发进展并不理想，但鉴于其在多种疾病（如肿瘤）中所发挥的重要作用，CPT1A仍可被视为一个极具潜力的治疗靶标，其在其他疾病领域的研发价值依然值得关注。随着CPT1A的生理功能及其影响的深入研究，未来有望通过多机制协同作用、药物再利用策略以及精准预测模型的开发等，为基于CPT1A靶标的药物研发和应用提供有力支持。这不仅有望在肿瘤、神经和心血管等疾病的治疗中实现新的突破，还将进一步推动精准医疗的发展。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年4月7日.2. 丁香园Insight、药渡等数据库.3. Liu H, Wang S, Wang J, et al. Energy metabolism in health and diseases. Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1): 69.4. Liang K. Mitochondrial CPT1A: Insights into structure, function, and basis for drug development. Front Pharmacol, 2023, 14: 1160440.5. Bertapelle C, Carillo MR, Cacciola NA, et al. The Reversible carnitine palmitoyltransferase 1 inhibitor (Teglicar) ameliorates the neurodegenerative phenotype in a drosophila huntington's disease model by acting on the expression of carnitine-related genes. Molecules, 2022, 27(10): 3125.6. 中南大学、中国癌症杂志、国自然课题设计等公开网络资源.本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第3期（总第150期）。

IDF 2025微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按：在全球糖尿病负担持续加重的背景下，国际糖尿病联盟世界糖尿病大会（IDF 2025）以“塑造糖尿病的未来（Shape the future of diabetes）”为主题，汇聚了全球学者共话糖尿病新进展、新技术、新策略，为全球糖尿病防治事业注入新动力。值此机会，《国际糖尿病》独家“遇见IDF·每日精粹”直播间特别采访IDF主席Peter Schwarz教授，并围绕糖尿病防控的挑战及应对策略、关爱糖尿病患者的幸福感、人工智能（AI）助力糖尿病的综合防治等关键问题展开深入探讨。糖尿病防控的挑战及IDF的应对策略《国际糖尿病》Q1您认为当前全球糖尿病防控面临的最大挑战是什么？Peter  Schwarz 教授：全球糖尿病防控的核心挑战在于低/极低收入国家的医疗资源配置，特别是农村地区糖尿病的早期筛查与管理。这一挑战体现在糖尿病的识别机制、诊断体系及最终保障治疗的可持续供给。从流行病学视角分析，当前及未来数年糖尿病负担由欧美发达地区转向东南亚及非洲地区。在糖尿病发病率持续攀升的现况下，多数卫生系统面临医疗资源短缺与公共卫生政策调整滞后的双重困境。此外，中低收入国家的偏远地区T1DM未确诊率仍处较高水平，胰岛素获取与专科护理资源存在系统性缺口，慢性病长期管理机制尚未完善。卫生政策分析表明，多数国家卫生服务体系尚未完成向慢性病综合管理转型，折射出生活方式变迁与医疗体系响应效能的结构性矛盾。《国际糖尿病》Q2作为IDF主席，IDF应采取哪些有效策略来应对这些挑战和问题？Peter Schwarz 教授：IDF致力于构建应对代谢性疾病挑战的创新机制——提出建立糖尿病与禁食国际联合工作组。当前全球存在对新型高价药物过度依赖的现象，这对中低收入国家构成严峻挑战，可能增加20~30倍的成本，在资源有限地区的持续性存疑。周期性禁食干预已经展现出潜在的转化价值，本届大会已组建专家委员会评估19种禁食模式的证据，构建其在T2DM管理中的应用框架。精准分型方面，在东南亚及非洲地区广泛存在的“5型糖尿病”（暂定名：营养不良相关性糖尿病）需重新进行表型定义。其发病机制可追溯至母体妊娠期营养不良导致的子代胰岛β细胞数量发育缺陷。基于此，跨学科专家组正在制定区别于传统分型的诊断标准，预计18~24个月内完成完整的临床路径构建，这具有重要的临床意义。技术创新层面，重点推进人工智能技术在糖尿病管理中的转化应用：①开发基于深度学习的临床决策支持系统，优化治疗方案生成算法；②构建智能患者教育平台，实现个性化健康管理干预。而低成本的连续血糖监测技术（CGMS）的普适化应用将引发糖尿病管理范式变革。作为全球权威学术组织，IDF已启动医疗质量改进计划，其核心目标是通过技术创新与资源整合，建立适应不同经济发展水平的糖尿病分级诊疗体系，重点解决卫生资源分配的区域性失衡问题。关爱糖尿病患者的幸福感《国际糖尿病》Q3您认为未来IDF将如何推动将“患者幸福感”纳入医疗系统的核心护理目标？Peter Schwarz 教授：IDF将“糖尿病与主观幸福感”作为2024~2026年世界糖尿病日的核心主题，是因为主观幸福感能预测糖尿病患者的临床结局。糖尿病患者心理受自身认知和治疗方式的共同影响——初期对病情不了解产生的心理盲区及长期治疗压力。数据显示糖尿病患者抑郁风险增加3~4倍，75%的病程超5年者会出现倦怠综合征。对于糖尿病患者而言，生活质量的提升应优先于代谢控制，且具有正向的交互效应。今年的世界糖尿病日（11月14日）聚焦“健康福祉与工作场所”，这是一个与众不同的主题却与糖尿病管理一脉相承。工作场所作为特殊环境，能够帮助我们更早发现糖尿病风险人群或高血糖患者，并提供干预措施。例如，全球许多国家的职业健康体系非常完善，有些甚至优于普通医疗系统。职业健康体系通过早期筛查和管理，能有效改善糖尿病患者的职场表现并降低健康风险。《国际糖尿病》Q4聚焦于“幸福感”，加拿大多伦多大学医学院Alice Cheng教授也强调了，该问题在亚洲的年轻人群中的特殊重要性。对此您怎么看待？Peter Schwarz 教授：亚洲与非洲的糖尿病发展轨迹确实与欧美截然不同——病情进展更迅猛、发病年龄更年轻化。以印度为例，尽管素食主义普遍（这通常被视为健康的生活方式），但若大量使用高温（>130℃）油炸碳水化合物，会引发肝脏糖异生障碍进而出现非酒精性脂肪肝等。在东南亚地区，BMI指数仅24kg/m2的28岁女性就可能出现严重代谢紊乱，比欧洲患者提前了近15年。这不仅是医学问题，更是涉及食品工业、城市规划、健康教育的社会系统工程。正如IDF所强调的——破解亚洲糖尿病困局，需要建立“数据驱动的精准公共卫生响应机制”。AI助力糖尿病的综合防治《国际糖尿病》Q5当前，AI炙手可热，请您分享数字健康工具和AI在糖尿病预防与管理中的具体应用案例？Peter Schwarz 教授：糖尿病管理的未来需要双轨并进：AI与数字化医疗的深度融合。我和德国研究团队正在系统评估糖尿病数字疗法——德国在这方面的优势在于，其糖尿病预防与管理数字工具已形成完整的监管认证体系。让糖尿病患者口袋里的智能手机成为健康管理中枢具有巨大的战略意义。人们每天需做近1800项决策，其中450项与生活方式相关。试想，若基于智能手机的AI应用，能在恰当时间以精准的个性化内容，对其中10项关键决策产生积极影响，这种“微干预”的累积效应将重塑疾病管理范式。智能手机承载的微决策引导系统，不仅在糖尿病治疗中举足轻重，更在预防领域展现出革命性潜力。而要实现这一愿景，必须突破AI技术的整合瓶颈。本次大会我们特别成立“AI与糖尿病”专业委员会，旨在构建全球首个AI糖尿病管理证据体系——以患者需求为导向，开发能聚合多源数据（动态血糖、可穿戴设备、环境传感器等）的智能中枢系统，通过机器学习构建个性化的干预模型。试想，若低成本葡萄糖传感器未来能够普及，这首先要感谢中国在传感器技术创新上的推动——目前正是这些创新显著降低了现有传感器的价格。当患者通过这种经济型筛查设备获取海量数据时，我们将能深入洞悉其生活习惯。此时的关键就在于如何利用这些数据，而AI正是解决方案。AI能够整合分析血糖值、运动量、情绪波动、睡眠质量等多元数据，无需人工输入即可自动解读健康信号，精准指出哪些行为有益、哪些存在风险，并为患者提供个性化建议。这种以糖尿病患者个体需求为核心的技术发展前景广阔、意义深远。结语未来已来，智能手机搭载AI应用，实时汇聚各类生理数据，并将其转化为个性化的健康管理方案，有望为糖尿病管理提供有力支持。声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。