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刚刚获批,首款
NASH
治疗药物
resmetirom
的药物设计
2024-03-15
·
GoDesign
ASH会议
背景北京时间2024年3月15日,
Madrigal Pharma
宣布FDA批准
resmetirom
用于治疗伴有
中度至晚期肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
患者。
非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)
是一种严重的
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)
。伴有
肝纤维化
的
NASH
患者面临进展为
肝衰竭
、
肝癌
、肝移植和过早死亡的风险。据估计,全球成人的
NAFLD
发病率超过20%,其中
NASH
患者超过1亿人。三
碘甲状腺原氨酸(T3)
和甲状腺素(T4)都是
甲状腺激素(TH)
,几乎对所有生理过程都产生影响。TH对胆固醇和甘油三酯水平的有益代谢作用广为人知。
TH
的有益代谢作用是由
甲状腺激素受体β(THR-β)
介导的,
THR-β
是主要的肝脏TH受体。对心脏和骨骼的不利影响主要是由于
TH
与
THR-α
的相互作用。
THR-β
作用是正常肝功能的关键,而
NASH
患者的肝脏中THR-β受体活性水平降低。因此,
NASH
药物的开发重点是找出对
THR-β
和肝脏都具有选择性的激动剂。
THR-α
和
THR-β
配体结合域仅存在一个氨基酸的区别:Asn331(
THR-β)
/Ser277(THR-α),该残基能够与T3的酸性部分形成氢键。因此,大部分
THR-β
选择性化合物的都集中在酸性区域的改造,以选择性地与Asn331相互作用,但这些分子大多由于安全性问题(如肝酶升高和
软骨损伤
)而停止开发。优化assay提高选择性文献中报道的T3类似物的大部分选择性来自对化合物对
THR-β
和
THR-α
的相对结合亲和力的评估,但并不评估作为激动剂的potency。因此,研究人员决定实施体外功能测定作为选择性的潜在指标,为
THR-β
和
THR-α
开发了无细胞共激活因子募集测定,提供了功能效力和选择性的信息。此外,还评估了类似物的最大活性相对于
T3
的最大功效的百分比。研究人员发现大多数T3类似物含有
苯酚
,是潜在的代谢和安全隐患。此前有报道在血浆中观察到一种潜在的诱变硝化衍生物,可能是在胃中通过苯酚与亚硝酸盐的自由基硝化作用形成的。为了发现对
THR-β
选择性更好且更安全的分子,作者以前人发表的活性好但选择性差的分子3为优化起点。图1. T3、T4和先导分子3的结构。替换
苯酚
和羧酸研究人员注意到
拜耳
公司将
苯酚
替换为吲哚,依然得到有效的
THR
激动剂,表明T3的
苯酚
能被杂环取代。在尝试多种杂环后,发现缺电子的哒嗪酮类似物(分子20)选择性最好,达到了10.23。随后,对侧链的羧酸进行SAR,发现氰基氮杂嘧啶的选择性(28.29)和potency最佳,该分子即为
resmetirom
。图2.
resmetirom
的药物设计思路总结。对接模型解释SAR结果以
T3
和
THR-β
的共晶结构为基础,通过对接得到
resmetirom
与
THR-β
的模型,发现其与
T3
的结合模式非常相似。最大的区别在于
T3
与带正电荷的Arg320的相互作用是由一系列bridging waters介导的,而
resmetirom
的氰基氮杂嘧啶(带负电荷)直接与Arg320相互作用,相对于羧酸有着更小的结合去溶剂化损失。此外,
resmetirom
还与Asn331有相互作用,可能因此提高了对
THR-β
的选择性。图3.
T3
与
resmetirom
的结合模式对比。图片来源:JMC 2014。临床结果与其它化合物相比,
resmetirom
在大鼠心脏模型中未显示
THR-α
介导的基因表达,体外测定可预测脱靶作用的可能性较低。在健康志愿者中,2周内每天一次口服50 mg或更高剂量,表现出极好的安全性,显着降低LDL-C高达30%,并显示出降低甘油三酯高达60%的统计趋势。
resmetirom
的加速批准是基于 MAESTRO-NASH三期临床试验。该试验是一项正在进行的关键、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,入组了1,759名经活检确诊的
NASH
患者。经过52周的治疗后,与安慰剂相比,100 mg和80 mg剂量的
resmetirom
在两个主要终点上均显示出统计学上显著的改善:
非酒精性脂肪性肝炎
缓解(包括
非酒精性脂肪性肝病
[
NAFLD
] 活动评分降低 ≥2 分)且
纤维化
未恶化,以及
纤维化
改善至少一个阶段且
NAFLD
活动评分未恶化。小结与先前报道的化合物3相比,初始化合物的效力显著降低但选择性更高。用氰基氮杂嘧啶取代羧基后得到
resmetirom
,提高了分子的效力和选择性,在体外功能共激活剂募集试验中对
THR-β
的选择性比
THR-α
高28倍。参考文献:[1]https://ir.madrigalpharma.com/news-releases/news-
release
-details/madrigal-pharmaceuticals-announces-fda-approval-rezdiffratm[2]J. Med. Chem. 2014, 57, 3912–3923.
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机构
Madrigal Pharmaceuticals, Inc.
Bayer AG
适应症
非酒精性脂肪性肝炎
肝炎
肝纤维化
[+5]
靶点
SLC25A5
TYH
THR-β
[+2]
药物
瑞司美替罗
T-3
苯酚
[+1]
标准版
¥
16800
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