新技术加持就是战斗力~

2024-03-15

信使RNA疫苗

*仅供医学专业人士阅读参考自从Covid-19疫情助推mRNA技术迅猛发展之后，奇点糕就一直期待基于mRNA的治疗手段，能在癌症治疗领域探索出更多的应用场景和模式，它们的潜力肯定不只有“个体化治疗性癌症疫苗”而已。这不，刷新奇点糕认知的进展很快就来啦。今天在《癌细胞》（Cancer Cell）上，因开发mRNA疫苗而声名大噪的BioNTech公司创始人Ugur Sahin与同事发表的最新研究成果显示：用编码白介素-2（IL-2）的mRNA作为治疗手段，可使IL-2成为长效性治疗手段，逆转因癌细胞缺少MHC-I类分子表达而沦为“免疫沙漠”的肿瘤微环境，破解免疫治疗等众多现有抗癌治疗遭遇的耐药[1]。论文核心内容总结熟悉免疫治疗的读者们，可能早几年就听说过“免疫沙漠”型肿瘤的概念，这片沙漠表征是肿瘤极度缺少免疫细胞浸润，免疫检查点抑制剂治疗因此也巧妇难为无米之炊；而导致沙漠形成的要素之一，就是癌细胞MHC-I类分子表达缺失导致的抗原呈递减少。而且，“免疫沙漠”影响的绝不仅仅有免疫治疗：BioNTech研究团队通过敲除癌细胞B2m基因（其编码的B2M是所有MHC-I类分子必要组分），在小鼠身上模拟了MHC-I类分子表达缺失的影响，发现化疗、放疗等治疗手段，到了极其缺少免疫细胞浸润的沙漠里，疗效同样会大幅下降，连起效机制和MHC-I类分子关系不大的单抗类靶向药也逃脱不了魔爪。那问题来了，该怎么才能逆转MHC-I类分子表达缺失的影响呢？研究者们注意到，敲除B2m基因的“免疫沙漠”肿瘤中，许多细胞因子和趋化因子表达也显著下调，其中就有此次研究的主角——IL-2。此前有研究显示，使用IL-2或IL-2通路激动剂可激活NK细胞，而NK细胞对癌细胞的杀伤并不依赖抗原呈递，这样就能绕开MHC-I类分子表达缺失的障碍[2]。但由于IL-2在体内的半衰期很短，直接注射IL-2治疗会导致种种不便乃至副作用，这时就该让BioNTech引以为傲的mRNA技术出场了：研究者们使用LPP纳米递送平台封装了IL-2 mRNA（且融合了人血清白蛋白），将mRNA精准递送到肝细胞再翻译为IL-2蛋白，显著延长了IL-2半衰期，且无明显不良反应，这种mRNA编码的长效IL-2疗法就进入了下一步实验。mRNA技术加持让IL-2疗法更实用研究者们在两个不同的MHC-I类分子表达缺失肿瘤小鼠模型中，将长效IL-2疗法与单抗类靶向药（分别靶向HER2、Trp2）联合使用，发现联合治疗都能够有效抑制肿瘤生长、提高小鼠的长期生存率，还使肿瘤对化疗更为敏感；在长效IL-2疗法与单抗类靶向药的基础上，再联合PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂联合治疗，还能进一步克服MHC-I类表达缺失癌细胞的过度生长。接下来，就该分析长效IL-2疗法的破局作用机制了：不管是长效IL-2疗法单独使用还是联合单抗类靶向药，都足以改变“免疫沙漠”微环境中缺少免疫细胞浸润的状态，浸润显著增多的包括CD25+CD8+T细胞、CD25+CD4+常规T细胞及KLRG1+NK细胞等，它们的基因表达特征也呈明显的“炎症型”，但其中对抗癌最为关键和不可或缺的当然还是CD8+T细胞。不过研究者们发现，如果用CSF1R抗体清除掉微环境中的巨噬细胞，也会使长效IL-2疗法+单抗类靶向药联合治疗的作用基本归零，且这些巨噬细胞整体向着有利抗癌的M1型（M1-TAM）极化，共刺激分子配体CD80/CD86表达水平极高，说明它们是激活CD8+T细胞的关键。巨噬细胞的关键作用是怎么来的呢？进一步分析显示，这些巨噬细胞的抗原呈递相关基因（如H2-Q7、H2-Aa）表达均显著上调，而且受长效IL-2激活的CD8+T细胞会产生干扰素γ（IFNγ），IFNγ则会作用于巨噬细胞，使它们发生显著的重编程，具备抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）功能，从而吞噬癌细胞并交叉呈递肿瘤新抗原给CD8+T细胞。长效IL-2疗法激活的CD8+T细胞和巨噬细胞，可发生肿瘤新抗原交叉呈递见到肿瘤新抗原的CD8+T细胞，哪还有不奋发向上抗癌的道理呢？癌细胞的MHC-I类分子表达缺失，也拦不住CD8+T细胞的火力全开了。奇点糕就希望这种基于mRNA技术的全新治疗手段，能像Covid-19疫苗一样尽快转化到临床，让“免疫沙漠”变绿洲~参考文献：[1]Beck J D, Diken M, Suchan M, et al. Long-lasting mRNA-encoded interleukin-2 restores CD8+ T cell neoantigen immunity in MHC class I-deficient cancers. Cancer Cell, 2024.[2]Ardolino M, Azimi C S, Iannello A, et al. Cytokine therapy reverses NK cell anergy in MHC-deficient tumors[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2014, 124(11): 4781-4794.本文作者丨谭硕