强强联合！CAR-T细胞治疗联合ICIs治疗肿瘤，或将改变癌症患者的生存结局

2024-04-25

免疫疗法细胞疗法

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)，是癌症免疫治疗中的中流砥柱。ICIs作用于免疫系统中起抑制作用的调节分子，比如PD-1/L1抑制剂“O”药、“K”药（帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，由于英文名首字母分别为K和O而得名，是目前适应症范围广泛的PD-1/L1抑制剂药物）。但是目前实体瘤中只有约20%的肿瘤会对ICIs产生反应。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法也是癌症免疫治疗的一员，是通过生物技术构建表达特异性抗原的合成T细胞，实现肿瘤靶向杀伤。目前，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了良好的疗效，但在实体瘤中目前还达不到预期疗效。虽然，CAR-T细胞疗法和ICIs都是属于免疫疗法，但它们治疗肿瘤的机制却完全不同。免疫检查点抑制剂（ICI）联合CAR-T细胞疗法，是不是可以做到发挥其各自的优势，实力提升在肺癌、乳腺癌等发病率更高的实体肿瘤的治疗疗效呢？近日，发表在国际权威肿瘤学术期刊《前沿肿瘤学》(Front Oncol)上的一篇题为“Prospects and challenges of CAR-T cell therapy combined with ICIs.”的综述文章，就对于免疫检查点抑制剂（ICI）联合CAR-T细胞疗法在实体瘤中的结合应用做了详细分析，两者联合是否能够造就具有潜在疗效突破的重磅新药，对未来癌症治疗产生变革性的影响？图源 | www.frontiersin.org 首先，我们需要了解CAR-T细胞疗法在实体瘤中到底遇到了哪些阻碍？总的来说，对于肺癌、乳腺癌等实体瘤来说，物理屏障以及免疫屏障两大屏障阻碍了CAR-T细胞狙击癌细胞。物理屏障——肿瘤浸润效率低在血液系统恶性肿瘤中，CAR-T细胞可以直接接触血管中的肿瘤细胞，从而发挥其作用。然而，在实体瘤中CAR-T细胞需要克服多重障碍才能与实体瘤细胞的表面抗原结合。而且，除了CAR-T细胞本身需要穿越的多重障碍。实体瘤细胞还以多种方式阻止CAR-T细胞的进入。免疫屏障——抑制肿瘤免疫微环境肿瘤免疫微环境（TIME）是一个复杂而动态的生态系统，与肿瘤的发生、进展和转移密切相关，充满了各种免疫细胞和细胞因子。为了识别和分辨肿瘤细胞，CAR-T细胞必须不断浸润肿瘤组织，才能在肿瘤细胞表面实现抗原特异性结合，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。虽然正常的免疫微环境在启动子和抑制子之间是平衡的，但TIME中存在大量的免疫抑制细胞和细胞因子，抑制CAR-T细胞代谢。那么，ICIs如何携手CAR-T细胞疗法狙击癌症？由于CAR-T细胞长期暴露于持续性抗原，并逐渐进入功能障碍状态，称为CAR-T细胞耗竭。许多研究表明，CAR-T细胞耗竭参与一系列肿瘤发展过程，例如肿瘤免疫治疗的耐药性、肿瘤复发和转移。而之前，科学家就发现患者T细胞上PD-1的表达水平会影响制备的CAR-T细胞的杀伤功能，以及在许多耗竭的CAR-T细胞上高表达。因此，科学家们就提出ICI不仅可以阻断PD-1/PD-L1以增强CAR-T细胞功能，还可以改善免疫微环境减少CAR-T细胞耗竭。这一想法也陆续在早期的动物实验以及临床研究中得到了验证。因此，科学家们认为CAR-T细胞疗法与ICI联合可能是治疗实体瘤更有效的方法。CAR-T细胞疗法联合ICIs的原理图源 | www.frontiersin.org ICI与CAR-T细胞疗法联合使用这种治疗模式涉及对患者单独施用CAR-T细胞疗法，然后在1-2个月的临床观察后注射ICI，这样联合治疗的优点是可以提高晚期患者的客观缓解率，已经有多个临床研究结果进行了报道。胶质母细胞瘤（GBM）CAR-T细胞疗法联合PD-1/CLTA4抗体药物显示出比单独使用CAR-T疗法更高的抗癌疗效。溶瘤性单纯疱疹病毒HSV-1（oHSV-1）可以显著增加GBM中T细胞和IFN-γ的释放，从而增强CAR-T的治疗效果。难治性B细胞淋巴瘤在一项I//IIA期临床试验中，输注CAR-T细胞后使用帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）治疗产生了更好的临床疗效。12例患者进行了评估，其中1例为完全缓解（CR），2例为部分缓解 PR）。恶性胸膜癌I期临床试验，CAR-T细胞疗法联合帕博利珠单抗治疗，患者中位生存期为23.9个月，一年生存率为83%，远高于单一CAR-T细胞疗法的17.7个月、74%的一年生存率。CAR-T细胞疗法与ICI联合使用显示出更好的T细胞持久性和抗肿瘤功效。神经母细胞瘤CAR-T细胞疗法与ICI联合使用显示出更好的T细胞持久性和抗肿瘤功效。使用自身内分泌免疫检查点抗体进行CAR-T治疗CAR-T细胞可以分泌PD-1/PD-L1抗体，以阻断免疫细胞PD-1和肿瘤细胞PD-L1。与外源性ICIs和CAR-T细胞疗法的组合相比，这种可以自行分泌ICIs的CAR-T细胞有两个优点。一方面，CAR-T细胞分泌的PD-1抗体可以突破实体瘤免疫微环境的局限性，减少CAR-T细胞的耗竭，在杀伤肿瘤中发挥协同作用。另一方面，具有内分泌免疫检查点抗体的CAR-T细胞疗法能够精确地击中肿瘤并仅在肿瘤部位分泌ICI，从而避免了其他部位的毒副作用。在晚期难治性卵巢癌中首次将自分泌PD-1抗体联合CAR-T用于治疗。结果表明，该CAR-T细胞不仅具有杀伤肿瘤细胞的功能，还能触发肿瘤的局部免疫作用，提高TIME。患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别达到5和17个月。2023年3月，PD-1纳米抗体靶向间皮素CAR-T细胞注射液（BZD1901）正式进入I期和II期临床试验。免疫检查点基因破坏CAR-T细胞这种方式就是制备CAR-T细胞的时候敲除PD-1或者CTLA4和RASA2等其他免疫检查点。多项研究证明阻断PD-1/PD-L1轴能有效增强CAR-T细胞的功能，靶向PD-1的CAR-T细胞疗法的临床试验陆续进行。敲除或沉默PD-1策略CAR-T细胞临床研究图源 | www.frontiersin.org当然，还有一种方式就是利用目前最前沿的基因编辑技术，例如CRISPR-Cas9。这一方法目前的应用还是在血液肿瘤里，研究者使用CRISPR-Cas9精确敲除PD-1，然后将外源CAR插入原始PD-1位点。通过这种基因编辑方法（PD-119BBZ）构建的CAR-T细胞不显示出更强大和更持久的杀伤力。复发难治性淋巴瘤复发难治性淋巴瘤患者的完全缓解率为87.5%，客观缓解率达到100%，是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治性复发淋巴瘤中缓解率最高、毒性低的最佳临床结果。精准的基因编辑系统一直在进步，基因编辑技术的改进大大增加了实体瘤突破的机会。结语在增强CAR-T细胞功能的各种策略中，CAR-T细胞疗法与ICIs相结合相比来说是更有前途的选择，已经在动物和临床试验中都取得了良好的治疗效果。然而，它尚未大规模应用于临床治疗。我们相信，这种治疗策略将对未来实体瘤的治疗产生变革性的影响。参考文献：Yufan Lv , Xinyu Luo , Zhuoyi Xie , et.al. Prospects and challenges of CAR-T cell therapy combined with ICIs. Front Oncol. 2024 Mar 20:14:1368732. doi: 10.3389/fonc.2024.1368732. eCollection 2024. PMID: 38571495. 封面图来源：pixabay版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn推倒“药王”…「星起点」助你起飞：50万资金扶持+行业专家辅导！卷起来了！为什么是Claudin18.2点击阅读原文，了解更多！