又发现一个讨人厌的免疫治疗限速器，快拆了
2024-02-27
免疫疗法临床结果
*仅供医学专业人士阅读参考最近几年，肝细胞癌（HCC）治疗手段的各种进展，特别是免疫治疗连战连胜，真是让奇点糕倍感欣慰，许多患者终于能由此获得更多生机，但免疫治疗也还面对着许多种制约疗效的瓶颈，科研人员和临床工作者还需要不断努力，来把它们一个个找到并且打破。近日，复旦大学附属中山医院李辉、郭磊、叶青海、樊嘉团队与中国医药大学洪明奇团队合作，在《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）发表最新研究成果，揭示了限制HCC免疫治疗效果的又一调控因子——CT10激酶调节子样蛋白（CRKL），它会调动HCC微环境内的肿瘤相关中性粒细胞（TANs），抑制CD8+T细胞浸润和发挥功能，进而制约免疫治疗[1]。论文核心内容总结CRKL在人体内普遍表达并参与多种生理进程，例如细胞增殖、迁移、粘附、细胞骨架变化等等，多种癌症中也能检出过表达的CRKL，且与胃癌等实体瘤患者的不良预后有关，还有临床前研究较为明确地证实，CRKL异常表达可介导EGFR抑制剂的耐药[2-4]。复旦大学研究者们则是通过建立PD-1抑制剂治疗耐药的HCC小鼠模型，并对耐药肿瘤取样进行RNA测序，将筛选出的表达显著上调基因与接受PD-1抑制剂治疗的人类HCC患者（n=32）相应数据匹配，找出了CRKL这个唯一的“交集”，而且在人体肿瘤组织和小鼠模型中，CRKL高表达还明确与CD8+T细胞浸润减少相关。CRKL在PD-1抑制剂耐药/不应答肿瘤中过表达，且与CD8+T细胞浸润减少相关在另一个规模更大（n=342）且接受根治性治疗的HCC患者队列中，CRKL高表达也与CD8+T细胞浸润减少，HCC肿瘤体积大、患者临床分期较晚、无复发生存期（RFS）/总生存期（OS）较短有关，显然是患者预后的不利因素。那么接下来，探索的方向就该转到CRKL介导免疫治疗耐药的机制了。研究者们首先再度在小鼠模型上证实，CRKL过表达会直接减少HCC中浸润的CD8+T细胞数量、减弱它们的细胞毒性效应（表现为颗粒酶B活性下降），使PD-1抑制剂抑癌效果大降；与此同时，HCC免疫微环境也发生了显著的重塑，最突出的特征就是PD-L1阳性肿瘤PD-L1阳性肿瘤相关中性粒细胞（PD-L1+TANs）数量大增，它们正是导致微环境免疫抑制的“主犯”。CRKL过表达会重塑HCC免疫微环境，PD-L1+TANs数量大增CRKL过表达能招来大量PD-L1+TANs，肯定少不了细胞因子/趋化因子的参与，在PD-L1+TANs中表达上调最显著的两种因子是VEGFα和CXCL1，而CRKL可与β-连环蛋白（β-catenin）在蛋白质层面直接发生相互作用，通过与Axin1蛋白竞争来减少β-catenin被蛋白酶体的降解，而β-catenin的活性增强，就可上调VEGFα和CXCL1的表达水平。最后，研究者们在小鼠和类器官实验中证实，针对CRKL→β-catenin→VEGFα/CXCL1这条调节轴上的关键环节进行抑制，就可在临床前研究中逆转CRKL过表达的不利影响，例如针对VEGFα的贝伐珠单抗、针对Wnt/β-catenin的在研小分子抑制剂乃至作用靶点较多的仑伐替尼，都能在CRKL过表达HCC模型中一展身手，对免疫治疗实现增效。参考文献：[1]Xie P, Yu M, Zhang B, et al. CRKL dictates anti-PD-1 resistance by mediating tumor-associated neutrophil infiltration in hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2024.[2]Park T. Crk and CrkL as therapeutic targets for cancer treatment[J]. Cells, 2021, 10(4): 739.[3]Feng R, Li J, Sah B K, et al. Overexpression of CrkL as a novel biomarker for poor prognosis in gastric cancer[J]. Cancer Biomarkers, 2019, 26(2): 131-138.[4]Cheung H W, Du J, Boehm J S, et al. Amplification of CRKL induces transformation and epidermal growth factor receptor inhibitor resistance in human non–small cell lung cancers[J]. Cancer Discovery, 2011, 1(7): 608-625.本文作者丨谭硕
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