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复旦大学
葛均波院士、孙爱军教授等团队发布
缺血性心脏病
机制研究方面最新成果
2024-05-11
·
今日头条
临床研究
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
乙醛脱氢酶 2 (ALDH2)
基因中的 Glu504Lys 多态性与心肌缺血/再灌注损伤 (I/RI) 密切相关。
ALDH2
对 I/RI 期间中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 形成(即 NETosis)的影响尚不清楚。本研究旨在探讨
ALDH2
在NETosis中对心肌I/RI发病机制的作用。 近日,
复旦大学附属中山医院
葛均波院士、孙爱军教授团队与
福建省立医院
郭延松教授团队合作,在《European Heart Journal》 (IF 39.3)上发表了题为“Myocardial reperfusion injury exacerbation due to ALDH2 deficiency is mediated by neutrophil extracellular traps and prevented by leukotriene C4 inhibition”的研究成果。 研究揭示了因乙醛脱氢酶2基因缺失而加重
心肌缺血
再灌注损伤的机制,即通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽S转移酶2/白三烯C4信号通路介导中性粒细胞胞外诱捕网形成(NETosis)。研究团队发现一种使用抗
哮喘
类药物阻断以上机制发生的新策略,对防治
心肌缺血
再灌注损伤的治疗带来较好的临床转化前景。 https://academic-oup-com.libproxy1.nus.edu.sg/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehae205/7658555?login=false 研究背景 01 通过经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 及时再灌注是
急性心肌梗死 (AMI)
后挽救奄奄一息的心肌的最有效治疗选择之一。尽管早期再灌注,但仍有 7% 的患者死亡,22% 的幸存者可能在
AMI
后 1 年发展为
慢性心力衰竭
。 心肌缺血/再灌注损伤 (I/RI) 是一种广泛认可的表型组,可发生在再灌注后,并导致高达 50% 的最终梗死面积。 既往研究表明,免疫应答在I/RI过程中起着核心作用,早期免疫应答主要由先天免疫细胞介导,包括巨噬细胞和中性粒细胞。
缺血
/再灌注损伤可刺激受损心肌细胞 (CM) 释放核损伤相关分子模式 (DAMP),例如高迁移率组 1 (HMGB1) 和细胞外组蛋白,随后级联反应有利于免疫细胞的募集和激活。限制中性粒细胞浸润可增强心肌挽救率。中性粒细胞胞外陷阱 (NET) 是中性粒细胞生物学的一个新方面,最近有报道称会增加心肌 I/RI。作为对 DAMP 的响应,中性粒细胞的一个子集可以释放用组蛋白、细胞质和颗粒蛋白装饰的染色质结构。这个过程被称为NET形成(NETosis)。NETosis 可以增加细胞内钙并激活肽基
拉吉宁脱亚胺酶 4 (PAD4)
,后者将特定的带正电荷的精氨酸残基转化为中性瓜氨酸残基。这通常发生在组蛋白上,导致瓜氨酸化组蛋白,例如瓜氨酸化组蛋白 H3 (citH3)。越来越多的证据表明,
细胞毒性神经内分泌瘤
的快速释放可能导致严重的
心肌损伤
和血管真菌。
乙醛脱氢酶 2 (ALDH2)
是一种关键的醇代谢酶。大约 30%–50% 的东亚人口(约占世界的 8%)携带 ALDH2 rs671 (Glu504Lys) 多态性。ALDH2 rs671 G > A 多态性与各种
心血管疾病
的发病机制有关,包括心肌 I/RI。我们之前的研究表明
ALDH2
在各种心血管模型中的保护作用,包括 I/RI;然而, 目前尚不清楚
ALDH2
是否参与 I/RI 期间的 NETosis。 研究结果 02 本研究,我们在野生型
ALDH2
敲除、
肽基拉吉宁脱亚胺酶4(Pad4)
敲除和
ALDH2
/
PAD4
双敲除小鼠上构建了心肌I/RI小鼠模型,纳入了 308 例初次经皮冠状动脉介入治疗后的
ST 段抬高型心肌梗死
患者。 与对照组相比,在携带
ALDH2
基因突变的人中性粒细胞和
ALDH2
敲除小鼠的缺血性心肌中观察到增强的NETosis。
PAD4
敲除或NETosis靶向药物(GSK484,
DNAse1
)治疗可显著减轻心肌损伤的程度,特别是在
ALDH2
敲除中。 从机制上讲,
ALDH2
缺乏增加了与损伤相关的分子模式释放和对心肌 I/RI 期间
NET
诱导损伤的易感性。
ALDH2
缺乏通过上调内质网应激/微粒体谷胱甘肽 S-转移酶 2/白三烯 C4 (LTC4) 通路诱导
NOX2
依赖性 NETosis。 美国食品药品监督管理局(FDA)批准的LTC4受体拮抗剂普兰鲁司特通过抑制野生型和
ALDH2
敲除小鼠的NETosis来改善I/RI。血清髓过氧化物酶-DNA复合物和LTC4水平对
ST段抬高型心肌梗死
患者初次经皮冠状动脉介入治疗后6个月的不良左心室重塑具有预测作用。
ALDH2
缺失会增加心肌 I/RI 期间的心肌 DAMP 释放。在 DAMP 的刺激下,
ALDH2
缺失通过上调
ER
应激/
Mgst2
/LTC4 通路诱导
NOX2
依赖性
NET
形成,导致心肌 I/RI 加重。 总之,
ALDH2 缺乏症
ALDH2
缺乏症通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽 S-转移酶 2/LTC4/
NOX2
通路促进 NETosis,从而加剧心肌 I/RI。 这项研究暗示了 NETosis 在心肌 I/RI 发病机制中的作用,
普兰司特(pranlukast)
可能是减轻 I/RI 的潜在治疗选择,尤其是在具有
ALDH2
突变的个体中。 参考资料: https://academic-oup-com.libproxy1.nus.edu.sg/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehae205/7658555?login=false https://mp.weixin.qq.com/s/mAUkrED7VWDFwrLWVZsNXg 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
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机构
复旦大学
复旦大学附属中山医院
福建省立医院
适应症
心脏病
心肌缺血
哮喘
[+10]
靶点
ALDH2
PAD4
DNase I
[+4]
药物
普仑司特
标准版
¥
16800
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