郭延松团队合作发现ALDH2基因缺失加重心肌缺血再灌注损伤的新机制

2024-04-30

临床研究

引言醛脱氢酶2 (ALDH2)基因Glu504Lys多态性与心肌缺血/再灌注损伤(I/RI)密切相关。在I/RI期间，ALDH2对中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成(即NETosis)的影响尚不清楚。2024年4月26日，复旦大学附属中山医院葛均波院士/孙爱军教授团队与福建省立医院郭延松教授团队合作（杨坤、高日峰、陈汉川及胡静静为论文共同第一作者）在European Heart Journal（IF=39）在线发表题为“Myocardial reperfusion injury exacerbation due to ALDH2 deficiency is mediated by neutrophil extracellular traps and prevented by leukotriene C4 inhibition”的研究论文，该研究表明ALDH2缺乏引起的心肌再灌注损伤加重由中性粒细胞胞外陷阱介导，白三烯C4抑制剂可预防该疾病的进行。研究结果表明，与对照组相比，携带ALDH2基因突变的人中性粒细胞和ALDH2敲除小鼠的缺血心肌中观察到NETosis增强。PAD4敲除或使用NETosis靶向药物(GSK484，DNase1)治疗可显著减轻心肌损伤程度，特别是ALDH2敲除。在机制上，ALDH2缺乏增加了心肌I/RI期间损伤相关的分子模式释放和对NET诱导的损伤的易感性。ALDH2缺乏通过上调内质网应激/微粒体谷胱甘肽转移酶2/白三烯C4 (LTC4)途径诱导NOX2依赖性NETosiss。FDA的LTC4受体拮抗剂pranlukast通过抑制野生型和ALDH2敲除小鼠的NETosis来改善I/RI。血清髓过氧化物酶-DNA复合物和LTC4水平对ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗6个月后不良左心室重构具有预测作用。总之，ALDH2缺乏通过内质网应激/微粒体谷胱甘肽S-转移酶2/LTC4/NOX2途径促进NETosis，从而加剧心肌I/RI。该研究揭示了NETosis在心肌I/RI发病机制中的作用，而pranlukast可能是减轻I/RI的潜在治疗选择，特别是在ALDH2突变个体中。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是抢救急性心肌梗死(AMI)后濒死心肌最有效的治疗方法之一。尽管早期再灌注，仍有7%的患者死亡，22%的幸存者可能在AMI后1年发生慢性心力衰竭。心肌缺血/再灌注损伤(I/RI)是一种广泛认可的现象，可在再灌注后发生，占最终梗死面积的50%。既往研究表明，免疫应答在I/RI过程中起核心作用，早期免疫应答主要由先天免疫细胞介导，包括巨噬细胞和中性粒细胞。缺血/再灌注损伤可刺激受损心肌细胞(CMs)释放核损伤相关分子模式(DAMPs)，如高迁移率组框1 (HMGB1)和细胞外组蛋白，随后级联有利于免疫细胞的募集和激活，限制中性粒细胞浸润增强心肌挽救。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)，中性粒细胞生物学的一个新方面，最近被报道增加心肌I/RI。作为对DAMPs的反应，一部分中性粒细胞可以释放由组蛋白、细胞质和颗粒蛋白修饰的染色质结构，这个过程被称为NET形成(NETosis)。NETosis可以增加细胞内钙，激活肽精氨酸脱亚胺酶4 (PAD4)，将特定的带正电的精氨酸残基转化为中性的瓜氨酸残基。模式图（Credit: European Heart Journal）醛脱氢酶2 (ALDH2)是一种重要的酒精代谢酶。大约30%-50%的东亚人口(约占世界人口的8%)携带ALDH2 rs671 (Glu504Lys)多态性。ALDH2 rs671 G > A多态性与多种心血管疾病的发病机制有关，包括心肌I/RI。之前的研究证实了ALDH2在多种心血管模型中的保护作用，包括I/ RI；然而，目前尚不清楚ALDH2是否参与I/RI期间的NETosis。该研究表明，ALDH2缺乏加剧了小鼠和患者的心肌I/RI，主要是通过内质网应激/Mgst2/LTC4/NOX2途径促进NETosis。药物治疗靶向NETosis或使用LTC4受体拮抗剂可能是减轻心肌I/RI的有希望的治疗方法，特别是在ALDH2突变个体中。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/eurheartj/ehae205责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述