“失败”的NKG2A抗体，借非小细胞肺癌重生

2023-11-27

·生物制药小编

临床结果临床2期临床失败

2022年8月1日，Innate Pharma在其官网宣布：合作方阿斯利康不再继续NKG2A抗体Monalizumab3期头颈部鳞癌临床研究（INTERLINK-1研究），原因是没有达到预先设定的疗效阈值。

头颈部鳞癌失败的原因探讨

高表达NKG2A不代表具有抑制性，只有其配体HLA-E高表达时，结合NKG2A，才会传递抑制信号。不幸的是，头颈部鳞癌中HLA-E的表达区域是最低的。

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NKG2A抗体成功可以尝试选择HLA-E表达高的癌种，现在后续来了，本月的Cancer Discovery发表Monalizumab 联用PD-L1抑制剂（durvalumab）的非小细胞肺癌的新辅助临床研究数据。

后续：非小细胞肺癌新辅助

NCT03794544 Neoadjuvant Durvalumab Alone or in Combination With Novel Agents in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

1. 2期临床，总计84例患者。

患者入组情况如下

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2. 临床方案简介

符合条件的可切除早期[AJCC分期：IA3期（2cm）至IIIA)NSCLC患者，随机接受一个28天一周期的治疗：durvalumab单药（Q4W）27例、或durvalumab（Q4W）+oleclumab（Q2W）21例，durvalumab（Q4W）+monalizumab（Q2W）20例, durvalumab（Q4W）+danvatirsen（QW）16例。对患者按淋巴结受累情况进行分层。

手术切除计划在新辅助治疗第一剂治疗后的第29天至第42天之间进行。

术后，随访患者随访AEs至第105天。

首要终点为MPR率，定义为手术标本（原发肿瘤和手术取样淋巴结）中残留活瘤细胞≤10%的患者比例。

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3. 有效性

如下图，durvalumab单药治疗，MPR=11.1%（3/27）；durvalumab（Q4W）+oleclumab（Q2W），MPR=19%（4/21）；durvalumab（Q4W）+monalizumab（Q2W）MPR=30%（6/20）；durvalumab（Q4W）+danvatirsen（QW）MPR=31.2%（5/16）。

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在非小细胞肺癌，联用NKG2A，PD-L1抗体durvalumab疗效得到显著提高。

4. 安全性

如下表所示，无论是TEAEs还是TRAEs，durvalumab（Q4W）+monalizumab（Q2W）都低于其他药物联用，与durvalumab单药接近。

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5. 显著增加NK细胞和T细胞招募

如下图，durvalumab（Q4W）+monalizumab（Q2W）显著增加了效应细胞（NK细胞和T细胞），促进效应细胞招募的趋化因子CXCL11和CXCL13表达明显上调。

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后续的后续

NKG2A抗体联用PD-L1抗体新辅助治疗的结果总体还是很不错的，有效性显著提升(可能与效应细胞招募相关)，副作用与PD-L1单药接近。

目前还有一项计划招募999名患者的3期临床在招募中...

NCT05221840 A Global Study to Assess the Effects of Durvalumab With Oleclumab or Durvalumab With Monalizumab Following Concurrent Chemoradiation in Patients With Stage III Unresectable Non-Small Cell Lung Cancer (PACIFIC-9)

参考资料

Andre´ et al., Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells, Cell, 2018, 175, 1731–1743

Karan Kohli et al，Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors，Cancer Gene Ther . 2022;29(1):10-21.

Tina Cascone et al, Neoadjuvant Durvalumab Alone or Combined with Novel Immuno-Oncology Agents in Resectable Lung Cancer: The Phase II NeoCOAST Platform Trial，Cancer Discov . 2023 Nov 1;13(11):2394-2411.

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