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一场教科书式的自救:从被放弃的“分子”,到创收百亿
2024-03-12
·
药渡
并购
专利到期
无论是big parma还是biotech,砸钱做研发是每家药企都必须会做的事,但其中的先后次序、轻重缓急,是一门学问。在创新药领域,前期数据亮眼,后期翻车的故事屡见不鲜;而如何通过一系列运作,将一手烂牌打好的故事,也不少见。
艾尔建
眼科药物ALPHAGAN研发迭代的故事,可能是关于后者最好的诠释之一。众所周知,创新药的竞争,本质是专利竞争。专利保护了相应的分子结构(化学药)或是氨基酸序列结构(生物药),使得其他药企在专利保护期内不能仿制,从而获得高额回报。而
ALPHAGAN
上市之初,
溴莫尼定
的核心化合物专利已经到期,仅有5年的新化合物实体独占期。一款如此“短命”的产品,显然与
艾尔建
10年的投入,不成正比。但是,医学的未来是没有剧本的。一个被放弃的分子,在
艾尔建
手里起死回生;一款“短命”的产品,也有可能继续逆袭。产品上市之后,
艾尔建
又通过10余年的持续研发、四次产品迭代以及一系列的专利布局,将ALPHAGAN发展成其眼科药物当家花旦:在上市20年后,依旧能为
艾尔建
贡献5亿美元的销售额,2016年至今累计创收就已超百亿人民币。/ 01 /一个被放弃的分子ALPHAGAN的故事,要从上世纪60年代说起。Warner-Lambert(后被
辉瑞
收购)开发了一种新的肾上腺素α2-受体激动剂,
溴莫尼定
,并对它在治疗
高血压
类疾病方面的效果寄以厚望。肾上腺素受体分为α受体和β受体,α受体又分为α1受体和α2受体。其中,α2受体广泛存在于神经突触前膜,兴奋时可反馈性减少去甲肾上腺素的释放,起到与肾上腺素受体抑制剂相同的作用。但在后续10多年的实验研究中,
溴莫尼定
的表现总是令人失望。屡屡受挫的Warner-Lambert,在1985年前后决定放弃这个项目,以发表文章、公布实验结果的方式,为溴莫尼定画上一个句号。在这一文章中,被公开的还包括
溴莫尼定
可用于治疗眼部疾病的潜在可能。靠滴眼液起家的
艾尔建
,当时正在寻找能用于治疗
青光眼
的新化合物。眼内压升高是
青光眼
的主要症状,
艾尔建
的科学家看到Warner-Lambert发表的文章后,非常兴奋,认为
溴莫尼定
也许能够作为降低眼内压的滴眼药来局部使用。一直以来,对于
青光眼
的治疗主要是以降眼压为主,使视神经免受进一步损害。眼内的一些受体和酶是
青光眼
药物的作用对象,如肾上腺素受体、胆碱受体等。其中,肾上腺素受体在眼内分布广泛,存在于角膜、虹膜、泪腺等组织中。
溴莫尼定
作为选择性α2受体激动药,通过兴奋突触前α2受体,负反馈引起肾上腺素释放减少,能够抑制房水的生成和增加葡萄膜、巩膜外流,进而达到降眼压效果。尽管当时
溴莫尼定
的化合物专利保护期已经过半,但可能是出于对该化合物成药性的信心,
艾尔建
首先做的事情就是从Warner-Lambert手中购得专利独占许可权。但是,尽管有Warner-Lambert先前的研究基础,
艾尔建
仍然用了近10年的时间,才开发出一种眼用制剂
ALPHAGAN
,其中包含0.2%的
酒石酸溴莫尼定
作为活性成分。1996年9月,FDA批准
ALPHAGAN
作为滴眼液用于治疗
青光眼
。就这样,一个被放弃的分子,在
艾尔建
手里起死回生。但
艾尔建
却高兴不起来,因为
溴莫尼定
的化合物专利早在3年前,也就是1993年就已经过期。也就是说,
ALPHAGAN
上市之初,是一个没有专利保护的新药,其新手保护期只有新化合物实体(NCE)的5年独占期。在ALPHAGAN获批的5年内,FDA不能接受他人针对同个药物活性成分(即
酒石酸溴莫尼定
)的报批申请。但5年的市场独占期,对于
艾尔建
投入的时间与财力来说,显得过于微不足道。在这一背景下,
艾尔建
开启了一场关于产品迭代的自救及专利大作战。/ 02 /一场教科书式的自救任何一款新药都不可能是完美的,都是不断寻找疗效与安全性的平衡。面对ALPHAGAN的困境,
艾尔建
决定继续投入研究,在仿制药进入之前,对ALPHAGAN进行迭代升级,与此同时,寻求有效的专利保护。由此,一场长达10年的产品迭代研究开始了。在第一代ALPHAGAN中,一个不可忽视的问题在于,部分患者会对药物产生
过敏反应
。于是,
艾尔建
的第二代ALPHAGAN针对的便是这一痛点。2001年,改进后的第二代产品ALPHAGAN-P(0.15%)获得FDA批准上市。表面看,其与第一代产品相比,只是将活性成分酒石酸溴莫尼定的浓度,从0.2%降低至0.15%,但实际上,并非如此简单。二代产品使用羧甲基纤维素作为增溶剂来替代环糊精,并使用了一种新型防腐剂,稳定性二氧化氯。相比第一代产品,配方的改变,使得两代产品治疗效果相当,但ALPHAGAN-P(0.15%)却显著减轻了
过敏
的副作用。也正因此,ALPHAGAN-P(0.15%)一经上市并大卖,在上市后的2年时间里几乎占领了全部市场。更重要的是,
艾尔建
围绕ALPHAGAN-P(0.15%)进行了一系列的专利布局。基于后续的研究,
艾尔建
还递交了两个针对新用途的专利申请,分别涉及用
溴莫尼定
来保护视神经,以及用
溴莫尼定
来保护神经系统的用途和方法。而由于没有核心专利的保护,仿制药企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年,有两家仿制药企,在
ALPHAGAN
独占期到期前一年就提交了ANDA申请,希望仿制
ALPHAGAN
。两年后,
艾尔建
在专利诉讼中败了下来,第一代
ALPHAGAN
的仿制药获批上市,但销售惨淡,因为
艾尔建
推出了更成功的二代产品。尽管二代产品商业化大获成功,2005年销售额已超3.5亿美元,也有了系列专利保护,但
艾尔建
并没有停下
ALPHAGAN
的迭代研究。
艾尔建
将
酒石酸溴莫尼定
的浓度进一步降低至0.1%,并于2005年获批上市。围绕第三代产品ALPHAGAN-P(0.1%),
艾尔建
同样进行了一系列新专利申请。比如新专利之一,保护的是一种降低眼内压的水溶性眼用组合物,即三代产品
ALPHAGAN-P
如何在实现活性成分含量降至0.1%,疗效维持不变的同时,副作用大大降低。继二代、三代产品的迭代升级,
艾尔建
还开发了包含
溴莫尼定
和
噻吗洛尔
两种活性成分的组合产品,这也可以看作是
艾尔建
围绕ALPHAGAN开发的第四代产品
COMBIGAN
(0.2%/0.5%),2007年获得FDA批准上市。这一次,
艾尔建
同样布局了多件专利,包括组合物本身及用药剂量等。新产品的推出和商业成功,不可避免地带来了新的挑战。但
艾尔建
通过其专利布局,扛住了山德士等仿制药企的一次次进攻。ALPHAGAN/
COMBIGAN
也由此成为
艾尔建
的眼科当家花旦。/ 03 /来自
艾尔建
的启示回看ALPHAGAN的发展历程,科学家的工作尤为重要,首先要想到把一个失败的抗
高血压
药物拿来治疗
青光眼
,之后再开发出意料不到的剂量和各个组合物。与此同时,药企如何通过专利保护,最大化自己的药物价值也颇为重要。1996年至2007年,11年间,ALPHAGAN/
COMBIGAN
逐渐发展壮大成为一个包括多款热销药品的眼科药物组合,且拥有20多件专利。也正因此,虽然错失核心化合物专利的保护,但
艾尔建
从组合物、配方、用药剂量等多个角度,对
溴莫尼定
系列产品设置了层层外围专利保护,经受住了一次次专利挑战和诉讼的考验。在上市20年后,依旧能为
艾尔建
贡献5亿美元的销售额。根据财报,2016年至今销售额接近40亿美元,一直是
艾尔建
的第二大眼科药品。在这个过程中,甚至不能放过任何对自己有利的条款,哪怕看上去作用并不大。比如,在第一代
ALPHAGAN
产品最初获批上市时,
艾尔建
还在NCE独占期基础之上,获得了儿科用药(PED)独占期,现有独占权期延长6个月。由此,将ALPHAGAN的NCE独占期延长至5.5年。看似仅仅半年的时间,也为
艾尔建
二代产品的推出赢得了宝贵的时间。这也提醒药企,钻研创新研发的同时,还要充分利用多项专利权以及专利权与非专利独占期的多重保护。实际上,
艾尔建
与ALPHAGAN的故事,更是体现了创新的重要性。而这种创新,不单单是从0到1的突破性创新,还要持续自我迭代,永远领先对手一步。
福泰制药
贵为千亿美金的Biopharma背后,本质也是其在历经失败之后,抓住
囊性纤维化
机会,疯狂迭代产品,革自己的命。作为
囊性纤维化
治疗领域的拓荒者,
福泰制药
同时也是颠覆者。首个治疗药物
Kalydeco
的成功后,其并没有止步于此,而是不断进行迭代,以保证更多更具竞争力的产品不断脱颖而出,疗效提升的同时,患者覆盖范围也不断扩大。无论是
福泰制药
这一千亿Biopharma的养成秘诀,还是
艾尔建
与ALPHAGAN的逆袭故事,都可以概括为一句话,在被别人颠覆前,先颠覆自己。这也体现了创新药研发的艰辛,即使经历九死一生成功上市,也不能一劳永逸地坐享收益,而是必须不断突破和持续创新。当然,ALPHAGAN的故事,也充分展现了创新的学问之精深。即使最初上市的产品没有任何专利保护,但后续进行积极的产品生命周期管理,加快产品迭代的步伐,辅以一系列新专利布局,也有可能将原本“短命”的产品变成称霸多年的销售明星。文/武月免责声明“
药渡
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机构
Allergan Ltd. (Ireland)
Pfizer Inc.
Vertex Pharmaceuticals, Inc.
[+1]
适应症
高血压
青光眼
过敏
[+1]
靶点
-
药物
酒石酸溴莫尼定
噻吗洛尔
溴莫尼定噻吗洛尔
[+1]
标准版
¥
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