聚焦资源、夯实内功，三叶草生物“穿越”寒冬

2022-10-09

疫苗信使RNA创新药抗体

融资，现金流，管线布局，商业化进展……创新药企在行业的寒冬之中如何破局？聚焦资源、锚定机会、降本增效……寒气袭人之时，创新药企亟待找到适合自己的生存样本。在热门的疫苗研发领域，曾因自主研发的新冠重组蛋白疫苗被喻为业界“黑马”的三叶草生物已达成数座研发里程碑，其创新的新冠疫苗商业化进展及上市后的价值，成了业内颇受关注的问题。作为一家处于临床试验阶段的生物制药公司，三叶草生物从去年全年研发投入大增到今年6月刀刃向内，重新评估自身的产品管线，决定将资源优先配置给新冠疫苗相关产品，并拟贷款3亿美元用于未来新冠疫苗上市后的商业化运营，拒绝在冬天里“冬眠”，三叶草生物成功交出三季度答卷，表现可圈可点。如何应对挑战、穿越寒冬，加快速度让行业共同见证其创新成果的价值？这需要创新药企在有研发实力的基础上，作出理性的判断，并拿出取舍的勇气和坚持到底的韧劲。在这一点上，三叶草生物选择了“聚焦资源”这一战略来夯实内功，同时坚持致力于满足国家乃至全球范围内的疫苗需求、带来产业贡献。三叶草的做法，具有一定的样本意义。1于灭活疫苗表现更优并明显减少了新冠的家庭传播，创新价值凸显今年6月以来，新冠病毒变异株奥密克戎BA.5/BA.4不仅展现出超强的免疫逃逸能力，且在真实世界当中表现出强劲的传播能力，迅速成为了美国、英国、南非、葡萄牙等多个国家的主要流行毒株，其中BA.5占据了流行毒株的90%以上，是占主导地位的变异株。接种的新冠疫苗能否有效抵抗“狡猾”的主流变异株？这让全世界都为之担忧。对此，中国已有不少疫苗生产商陆续针对奥密克戎变异株展开临床试验，不过相关研究数据（尤其是针对BA.5和BA.4变异株）仍然较少。在此情况下，三叶草生物宣布其“通用新冠加强针候选疫苗针对BA.5比灭活疫苗有更优的中和应答”这一消息可谓让行业为之兴奋。9月，三叶草生物披露了正在进行的评估SCB-2019作为通用新冠加强针候选疫苗的III期临床试验的积极数据。数据显示，针对BA.5变异株亚型和奥密克戎其他变异株亚型（BA.1和BA.2），在既往接种两剂灭活疫苗的受试者中，接种SCB-2019作为异源第三剂相较于第三剂接种灭活疫苗诱导了高5至6倍的中和抗体水平；针对新冠原始毒株的免疫反应高12倍。该项正在进行的III期研究还入组了一个子队列，以评估SCB-2019作为第四剂加强针在既往接种三剂灭活疫苗的个体中接种，对比第四针同源灭活疫苗加强针的效果，初步数据预计将在2022年第四季度获得。在此之前，三叶草生物在8月公布的一项来自全球II/III期临床试验新结果亦能凸显其疫苗优势。数据表明，相较于安慰剂接种者，接种SCB-2019的人将新冠感染传染给居住于同一家庭中另一人的可能性降低了84%，这一数据表明，接种SCB-2019可显著减少新冠在家庭接触者中的传播，有望在社区内助力控制新冠的传播。SCB-2019（CpG 1018/铝佐剂），是三叶草生物利用其专有技术平台Trimer-Tag™开发的SCB-2019抗原，联合两种佐剂Dynavax CpG 1018佐剂和氢氧化铝（铝佐剂）组成的一款重组蛋白新冠疫苗。SCB-2019在成年人群（≥18岁）中进行的试验显示，接种SCB-2019 5个月后，该疫苗预防重度新冠肺炎的保护效力为100%，预防由任何毒株引起的需住院的新冠肺炎的保护效力为95%。值得注意的是，好的佐剂可以减少每剂所需的抗原量，因此佐剂选择在新冠疫情中很重要，而SCB-2019使用到的双佐剂可在cGMP条件下大规模生产，有助于快速生产出更多的疫苗剂量。在国内五大新冠疫苗技术路线中，重组蛋白技术路线具有安全高效、储存方便、规模化生产等优势，但其技术要求比较高。大多mRNA疫苗需要超低温储存和运输条件，而SCB-2019因为研发技术加持可在2-8°C冷藏温度下保持稳定、适合在全球范围内储存及分发这一特点，也加码了其在全球商业化的价值。当下，国内外疫情形势依旧严峻，最新的BA.5.2.1.7变异株悄然蔓延。据国泰君安证券披露数据，截至9月7日，国内全程基础免疫接种率为90.1%，加强免疫接种率为57.2%，仍存在较大的接种“缺口”。无疑，创新型的SCB-2019将为整个疫苗产业作出一定贡献，也折射出三叶草生物的此次“聚焦”具备一定的现实意义。2“万事俱备”，三叶草疫苗的底气从2020年立项到临床数据表现亮眼，SCB-2019备受业内关注。2021年11月，三叶草生物登陆港交所，募资净额人民币15.37亿元，以用于SCB-2019等疫苗的研发。今年为适应行业“寒冬”，三叶草在战略上作出了一定调整，将资源优先配置给新冠相关产品，而SCB-2019的“应变能力”显示出其上市价值。但该疫苗的商业化进程如何？这让许多人关心。公开消息显示，三叶草生物位于长兴的自有生产基地为迎接GMP审查已做好充分准备，现已完成了之前确定的设施调整和完善工作。三叶草生物保持着与中国国家药品监督管理局的积极沟通，进行SCB-2019的附条件生物制剂许可的滚动申请递交，相关的关键沟通和流程工作已于近期完成或正在进行中。向中国国家药品监督管理局的滚动递交预计于2022年第四季度完成。今年9月，三叶草生物的合同开发生产商（CDMO）获得欧盟GMP认证，用于生产新冠候选疫苗SCB-2019（CpG 1018/铝佐剂）。该欧盟GMP认证与公司向欧洲药品管理局递交的注册申请相关联，为该CDMO成功通过爱尔兰卫生产品监管局核查后获得，标志着SCB-2019的生产符合欧盟的质量和安全标准。在CDMO生产基地进行的SCB-2019生产相关的技术转移活动已于2022年第三季度完成，预计于2022年第四季度完成向欧洲药品管理局和世界卫生组织递交注册申请。基于正在进行的注册申请的递交、积极的异源加强针结果，以及潜在的第四剂加强针的推广，三叶草生物一直积极准备，以便在获得注册批准后实现商业化上市，目前已经战略性地在一些主要省份开展了大量的实地工作。随着新冠病毒的持续演变和其他国家开始推广新的加强针战略，新冠疫苗推广完成国家采购之后，随着时间推移，在潜在自费市场环境下将迎来一个有吸引力的年度加强针市场，类似于季节性流感疫苗接种市场，而优质的疫苗产品例如三叶草生物联合佐剂的蛋白新冠疫苗将受到青睐。值得注意的是，由于奥密克戎病毒“多变”，而市面上的新冠疫苗及加强针仅针对新冠原始毒株，属于“单价”疫苗，对BA.5和BA.4的抑制效果有所减弱，对此，疫苗生产制造商开始推出新型的“二价”疫苗，三叶草生物亦洞察到了这一点。三叶草生物潜在的下一代广谱新冠候选疫苗SCB-2020S（基于贝塔变异株和原始毒株嵌合型的新冠候选疫苗）已在路上，目前已在南非开展I期临床实验，SCB-2020S将联合自研CAS-1佐剂一起进行评估，初步安全性和免疫原性数据预计将在2022年第四季度公布。三叶草生物其产品迭代与拓展，离不开其蛋白质三聚体化技术平台—Trimer-Tag™。Trimer-Tag™技术平台是全球唯一一个利用人源三聚体化标签设计及开发分泌型共价连接的重组三聚体融合蛋白的技术平台，依托该平台，三叶草生物可以生产创新型的共价三聚体化融合蛋白，有效地靶向先前无成药性的三聚体相关靶点。应用Trimer-Tag™技术平台，三叶草生物针对狂犬病候选疫苗计划用其自有的CAS-1佐剂进行开发，预计在2022年第四季度会有更多的临床前结果和开发计划的更新。从技术平台和管线布局等维度来看，三叶草生物已然具备一定的综合疫苗研发和生产能力，该公司目前正在评估中后期疫苗资产的业务发展机会，这些疫苗资产可能与内部的三聚体化疫苗组合产生协同作用，并有望带来近期创造潜在价值的机会。三叶草生物首席执行官兼执行董事梁果截至2022年6月30日，三叶草生物拥有约22.56亿元的现金和现金等价物，同时其与招商银行签订的高达3亿美元的信贷协议也已到位，可以适时满足商业上市期间潜在的运营资金需求。“穿越寒冬”，这已成为今年业内的高频词汇，但真的走出困境，并非易事，实力、适应力和韧性是创新药企前进途中不可或缺的三要素。为了应对当前宏观经济环境带来的挑战，三叶草生物选择增强在疫苗开发方面的核心优势和能力，并审慎地评估其支出，精简组织以提高效率。其聚焦之举，似乎与行业走出困境的行为共通，但也透露出“三叶草式”的路径独特：接下来，三叶草生物将继续集中资源实现公司的首要任务，同时确保能够继续建立一个专注于疫苗的创新产品组合，带来近期创造潜在价值的机会。三叶草生物首席执行官兼执行董事梁果先生踌躇满志，他表示：“三叶草生物已建立起中国和全球研发团队，以及生产和商业化能力，即将成长为一家独特的、专注于疫苗的综合型公司。”