Science-AI辅助设计发现发现新环形肽

2024-05-14

2024年4月25日，在蛋白质设计领域赫赫有名的华盛顿大学Patrick Salveson团队，在《Science》杂志再发新论文Expansive discovery of chemically diverse structured macrocyclic oligoamides。在这篇论文中他们使用AI生成了超过 1490 万种的具有可成药性的新环形肽。早在2022年，华盛顿大学蛋白质设计的研究就催生了一家衍生公司 Vilya，它目前已经获得了5000万美元的A轮融资。David Baker、Patrick以及华盛顿大学药物化学教授 Gaurav Bhardwaj 是 Vilya 的联合创始人。模拟数百万个大环化合物该研究中开发的分子是被称为大环化合物的环形肽，其具有治疗多种疾病的潜力。在自然界中发现的大环化合物的环形肽具有关闭疼痛信号、抗病毒的效用，例如治疗2型糖尿病的索马鲁肽（商品名：Ozempic，Wegovy）。某些蜗牛、海绵和其他海洋动物可以产生具有药物活性的大环化合物，科学家们已经可以将一部分天然产物转化为药物。但到目前为止，还没有一种方法可以系统地生成可以治疗特定疾病的新环形肽。Patrick团队介绍了一种识别由α、β、γ和其他 17 种氨基酸骨架组成的有序环形肽的计算方法，并利用这种方法预测了由超过 42,000 种氨基酸单体组合成的 1,490 万个环形肽。之后，作者用化学方法合成了 18 个预测为单一低能状态的环形肽，并确定了它们的 X 射线或核磁共振结构；其中 15 个与设计模型非常接近。图 1. 环形肽发现方法概述。(A) 用于构建小分子类药环形肽的单体化学结构：氨基酸（a、b、g、d 和 e）、氨基苯甲酸（c、f 和 j）、氨基甲基苯甲酸（h、k 和 n）、氨基苯乙酸（i、l 和 o）、氨甲基苯乙酸（m、p 和 q）、噁唑烷或噻唑烷（r）、噁唑或噻唑（t）、硫醚（s）、氨甲基吡啶羧酸（u）和三唑（v）。骨架原子的颜色突出了不同官能团之间的差异。(B) 从 Ac-bpro-NHMe 和 Ac-ben2-NMe2 的计算势能面开始，组装和识别环-（bpro-ben2-bpro-ben2）的低能构象。将这些低能构象结合起来，可以得到成千上万个 Ac-bpro-ben2-NMe2 二聚体。计算每个二聚体末端酰胺定义的平面之间的 6D 变换，然后进行分选。通过快速查找，可以识别出相互接近的所有二聚体对（本例中用绿色表示），并将由此产生的大环构象集合最小化。图 2. 局部编码环形肽的 X 射线和核磁共振结构与设计模型非常接近。(A 至 E）晶体结构。第 1 栏，按官能团着色的化学结构；第 2 栏，设计模型；第 3 栏，设计模型的表面表示；第 4 栏，设计模型（绿色）与实验确定的坐标（灰色）的叠加；第 5 栏，化学性质和表观渗透性；氢键供体（HBDonor）和氢键受体（HBAcceptor）的数量是用 RDKit 确定的。(F 到 H）核磁共振结构。在第 2 栏中，显示了用于距离约束集合生成的 ROE，以代替设计模型。蓝色箭头表示距离小于 2.5 Å；绿色箭头表示距离介于 2.5 Å 和 3.5 Å 之间；黑色箭头表示距离大于 3.5 Å。建模的挑战在实验过程中Patrick团队面临的一个重大挑战是如何找到一种在计算机上为这些化学物质建模的有效方法。最终他们将 AIMNet（一种人工智能驱动的量子力学模拟工具）的准确性与传统的软件方法的高效性相结合，创造了一种快速构建环形化合物的新方法。AIMNet 是由洛斯阿拉莫斯国家实验室、杰克逊州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的科学家于 2019 年开发的量子力学模拟工具。他们在实验室测试了少量的大环化合物，验证了蛋白质的结构和功能，以此证明了这种新设计方法的可靠性。实验证明几乎所有合成的大环化合物，都能抵抗超过24小时的血清蛋白酶的降解，并且很容易穿过人造细胞膜。这表明这些肽很有可能穿过身体并进入细胞，从而产生治疗效果。结论最后，Patrick 团队发现了一些可以特异性抑制 HDAC6（一种与癌症相关的蛋白质），但不影响其他类似蛋白质的大环化合物。这样的化合物会使得癌症治疗副作用更小。此外，该团队还从数百万个大环化合物中找出了一种可以抑制COVID-19 病毒的化合物。在对该化合物进行进一步结构优化后，提高了其有效性。证明Patrick 团队提出的方法具有产生新抗肿瘤或病毒药物的潜力。参考资料：https://www.bakerlab.org/2024/04/25/expansive-discovery-of-diverse-macrocycles/Salveson P J, Moyer A P, Said M Y, et al. Expansive discovery of chemically diverse structured macrocyclic oligoamides[J]. Science, 2024, 384(6694): 420-428.版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓