《科学》：基因编辑新突破！科学家首次实现肺部基因编辑，单次治疗效果持续达22个月，有效对策囊性纤维化

2024-06-14

基因疗法临床研究临床结果

*仅供医学专业人士阅读参考肺直接接触外部的“恶劣”环境，具备了超强的防御机制，可有效清除各种颗粒物和病原体。但这也为经由气道的治疗带来了阻碍。理论上来说，由CFTR单基因失活突变导致的囊性纤维化（CF）非常适合基因治疗，但超过27项基因疗法都未能突破坚固的肺屏障而败走。今日，《科学》杂志发表了来自德克萨斯大学西南医学中心科学团队的论文，研究者们这次“绕道而行”，选择从静脉给药，从基底膜一侧进入肺部，并在囊性纤维化小鼠中成功实现了体内编辑。研究者使用了选择性肺靶向脂质纳米颗粒（lung SORT LNP），通过LNP组分优化避免了LNP在肝脏中的聚集。实验中，基因编辑成功矫正了小鼠肺干细胞中50%的CFTRR553X突变，有效增加了功能正常的CFTR水平。论文题图研究者首先测试了这种基因编辑方法的持久性，给小鼠静脉注射LNP，2mg/kg间隔48小时注射两次，随后定期收集肺组织进行分析。 lung SORT LNP的效果相当持久，在实验第660天仍旧能够观察到很高的编辑率。分析结果可见，第二次注射后，已经有超过32%的肺细胞被编辑，在第7天上升到51%，并持续至实验结束。编辑效果可持续长达22个月基因编辑也基本覆盖了小鼠肺部的主要细胞，包括内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞和干细胞在内的多种细胞类型。 660天时，内皮细胞编辑率＞93%，免疫细胞＞23%、上皮细胞＞48%。而在干细胞中，以NGFR为标志物，编辑率在实验第2天达到28%，180天时升高至75%，660天时仍能维持在45%到70%；以KRT5为标志物，编辑率在第2天达到27%，120天达到峰值97%，660天时维持在45%到80%。在干细胞中能够维持不错的编辑效率 lung SORT LNP的安全性也很不错，在240天时检测，小鼠肾和肝功能正常，心脏、脾脏未见组织损伤。研究者分析LNP转运机制发现，玻连蛋白会在LNP外形成类似斗篷的结构，使其更容易被有相应受体VtnR的细胞吸收，这也避免了LNP被免疫系统清除，有效地提高了编辑效率。肺部各种细胞类型中VtnR表达比例都不低接下来，研究者尝试了lung SORT LNP对囊性纤维化的治疗效果，目标是通过ABE将目前无法治疗的CFTR无义突变CFTRR553X编辑为野生型CFTR。在人类囊性纤维化患者支气管上皮细胞中，LNP-ABE实现了约60%的编辑效率，成熟CFTR表达增加了5.5倍。将LNP-ABE与F508del突变患者的标准疗法联合使用，可将CFTR表达进一步增加至7.8倍。基因编辑联合药物效果更佳在人源化CFTRR553X突变小鼠中，1.5mg/kg的LNP-ABE静脉注射治疗10天后，可见肺干细胞中编辑率约50%，肺细胞总编辑率12.2%。在小鼠中完成了体内编辑这一比例看似不高，但已经足以带来有希望的临床增益。此前有研究结果表明，10-20%的CFTR表达细胞已经足以维持机体所需CFTR功能，相关临床试验设计目标为将CFTR功能提升至野生型的10%；就基因编辑来说，有研究证实，肺干细胞编辑率达到1.5%就足以起到治疗效果。不过，小鼠并不具有相应的囊性纤维化表型，在更好的动物模型中进行实验，以确定疗效和安全性是必须的。参考资料： [1]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adk9428 [2]https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/science.adq0059 本文作者丨代丝雨

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