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2月14日，BioBAY园内企业吉美瑞生首席科学家、同济大学医学院/附属东方医院左为教授，与广州医科大学附属第一医院钟南山院士、李时悦教授团队，及陆军军医大学附属西南医院戴晓天教授合作，在Science子刊、全球顶级转化医学刊物《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）期刊发表了题为Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy（“移植自体P63阳性肺前体细胞用于慢性阻塞性肺病的治疗”）的研究论文。该论文报道了全球首个自体肺前体细胞移植的一期临床研究结果及相关的细胞转录组特征分析，证实肺前体细胞移植能够显著提升患者的肺换气功能，实现肺功能的逆转与再生修复，为人类退行损伤性疾病治疗带来了希望。目前，苏州吉美瑞生更大规模的临床试验也正在患者招募和开展中。图1 Science官网首页：Transplantation of lung progenitor cells to treat COPD慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases, COPD，慢阻肺）是一类重大的肺部损伤性疾病，在全球范围内患病人数数以亿计。病情中度以上的慢阻肺患者生活质量可受到严重影响，而进展为重度和极重度之后，患者往往可因肺脏结构大面积损坏导致呼吸衰竭和心血管并发症而死亡。目前慢阻肺治疗方法主要以减轻气流受限为主，但这些方法主要是对症治疗，未能真正有效地再生修复受损的肺组织或提升肺脏换气功能。图2.左为教授团队与钟南山院士等合作肺前体细胞治疗慢阻肺临床研究成果登上《科学-转化医学》临床上相当一部分慢阻肺患者，特别是重度以上患者，除了气道炎症造成气道重塑引起的通气功能障碍之外，往往还伴有肺泡结构破坏，引起肺弥散换气功能(DLCO)降低。DLCO的降低与患者呼吸困难指数评分、运动能力评估、生活质量评分、急性加重发生率和预期生存期等显著相关，是慢阻肺患者预后相关性极高的独立预测因子，提高肺换气功能对改善患者生存率具有重要意义。然而，目前临床上慢阻肺稳定期普遍采取的治疗方法是长期吸入支气管扩张剂和糖皮质激素等，包括长效抗胆碱能药物、长效β2受体激动剂、吸入型糖皮质激素等，大规模临床观察的数据证实，这类药物虽然能够暂时缓解症状，但无法控制慢阻肺患者肺部损伤的持续进展和肺功能的持续下降， 对延长患者的生存期效果也非常有限。因此，研究者们开始探索基于干细胞的新的再生医学方法，以期为慢阻肺患者提供新的治疗选择。在成人肺部中，一类以P63, KRT5和SOX9为标志的支气管上皮基底层来源的前体细胞能够响应肺部的大规模损伤、具备具有分化为多种肺部上皮细胞的潜能，直接参与肺泡结构的修复和再生。左为教授带领团队开发了人P63+肺前体细胞(P63+ LPC)的分离扩增专利技术R-Clone，并发明了LPC的肺内移植方法。2016年吉美瑞生与戴晓天教授团队合作，在首次成功分离扩增了2例支气管扩张症患者的自体P63+ LPC，并将其用于自体肺内移植治疗。治疗半年后观察到了良好的安全性和对肺功能的显著提升作用（Ma, Protein & Cell, 2018等），后续长达8年的随访中，也观察到患者肺功能的稳定改善。上述研究背景为后续更大规模和更高水平的临床研究奠定了基础。图3.  图示支气管上皮基底层来源的P63+ LPC（左图来自Janes SM，2022；右图来自左为课题组）及其用于临床治疗的流程本项研究报道了一项前后为期6年的，研究者发起的，开放标签、对照临床研究，用于评价自体P63+ LPC移植治疗慢阻肺的安全性及治疗效果。研究对象为全球慢阻肺诊断标准（GOLD）下II~IV期慢阻肺的患者且弥散功能指标（DLCO）小于80%的患者，其中绝大多数受试者为重度或极重度慢阻肺患者。研究共有20名受试者完成了试验和随访，包括接受标准治疗（SOC）的3名对照组受试者和接受标准治疗+细胞治疗的17名受试者，两组受试者的基线数据无统计学差异。其中，治疗组的P63+ LPC通过支气刷检取样，在吉美瑞生的GMP车间里经过R-Clone专利体系培养扩增后，经过严格的质量控制之后，最终经纤维支气管镜以0.7~5.2x106细胞/Kg体重的剂量移植到患者自身肺部。安全性方面，细胞治疗组整体表现良好，没有严重不良时间发生或肿瘤发生。疗效评价方面，细胞治疗12周后，70.6%细胞治疗组受试者的DLCO达到临床获益的显著改善（p-value=0.008）。此外，细胞治疗组的受试者运动能力（6分钟步行距离）和生活质量（SGRQ问卷）改善趋势也优于对照组，其中66.7%细胞治疗组受试者6分钟步行距离增加了30米以上，而对照组无人达到此标准，两者呈现显著统计学差异(p-value=0.036)。值得关注的是，对于微小肺气肿型的慢阻肺患者，细胞治疗后通过CT影像能够观察到肺气肿区域得到明显修复。综上，本研究是全世界第一个正式发表的基于肺脏再生机理的细胞治疗临床试验。试验的成功为慢阻肺的治疗提供了一种全新的的策略，有望为全球饱受慢阻肺病痛折磨的数亿患者带来更有效的治疗选择。2023年9月，左为教授在业内权威的欧洲呼吸大会(ERS Conference)上首次报告了本研究的数据结果，引起了全球呼吸领域的高度关注，并将成果选为了大会年度三项最重要进展之首，在官方新闻发布会上向全球媒体发布。目前，该前体细胞疗法已于2020年获得国家药监局的药物临床试验默示许可，用于慢阻肺II期（CXSL2100091）和特发性肺纤维化I/II期（CXSL900019）注册临床试验，以进一步评价自体LPC肺内移植疗法的安全性和有效性。该项目主要受苏州吉美瑞生资助，同时也受重点研发计划干细胞专项、国家自然科学基金项目、生物技术药物国家创新中心“揭榜挂帅“项目及江苏省重点研发计划的经费支持。图4.吉美瑞生左为教授出席欧洲呼吸大会官方新闻发布会项目申办方吉美瑞生(Regend Therapeutics) 是全球呼吸疾病细胞治疗领域的领军企业。从2016年开始，苏州吉美瑞生即开创性的利用前体细胞再生修复组织器官的天然机制，开始探索基于肺脏再生机理来治疗肺脏退行损伤疾病。公司团队早在2016年就与同济大学附属东方医院合作，获批成为国家卫健委和药监局首批干细胞临床研究项目备案企业。之后先后在2020年和2021年获得国家药监局临床批件，开展肺前体细胞的药品注册临床试验，目前累计完成近150例患者的临床入组。其中，用于慢阻肺治疗的核心产品全球首创肺前体细胞新药REGEND001预计有望于2024年下半年进入III期临床。目前REGEND001治疗慢阻肺（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）正在包括广州医科大学附属第一医院、中日友好医院、上海交通大学瑞金医院、北京协和医院等在内的十余家医疗机构开展。目前正面向全国各地区招募患者，咨询报名方式如下：1.咨询电话：13651613710、158218079312.扫描下方二维码： 3.商务合作：顾女士18900297781▌文章来源：吉美瑞生再生医学责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读企业资讯丨维伟思医疗与蓝帆医疗、悟空智联三方战略合作升级，全面立体化布局急救领域企业资讯丨开创中国AAV基因治疗商业化运储先河！纽福斯成功完成纽惟佳®冬季运输验证企业资讯丨吉美瑞生：肺前体细胞两项新专利获批，实现适应症的知识产权保护

NIBS/清华大学汤楠及浙江大学/南京医科大学陈静瑜共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“Aberrant differentiation of epithel 组织学分析显示，百草枯毒性严重破坏了肺泡结构。在百草枯损伤的肺中，PDPN+肺泡1型(AT1)上皮细胞缺失，而proSPC+肺泡2型(AT2)上皮细胞显著减少。相反，这些区域充满α-SMA+肌成纤维细胞。存活的proSPC+ AT2细胞主要聚集在百草破损伤肺的周围，少数分散在远端气道周围。为了研究严重损伤肺的修复程序，作者进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析。共获得了19,171个转录组的全面收集，这些转录组被注释为四种广泛的细胞类型组：EPCAM+上皮细胞(n = 4120)， DCN+基质细胞(n = 2491)， PTPRC+免疫细胞(n = 10,431)和CDH5+内皮细胞(n = 2129)。基于典型谱系标记和个体细胞类型的不同分子特征，在百草枯损伤的肺中共鉴定出45种细胞类型/状态。 EPCAM+上皮细胞的无偏聚类分析揭示了十个不同的亚群。与免疫染色结果一致，没有PDPN+ AT1细胞群，表明百草枯损伤肺中完全失去了气体交换单位。这10个亚群包括SFTPC+ AT2细胞和气道上皮细胞的9个亚群，后者包括7种经典定义的细胞类型(基底细胞、MUC5AChigh杯状细胞、SAAhigh杯状细胞、scgb1a11low杯状细胞、棒状细胞、纤毛细胞和肺神经内分泌细胞)和两种中间状态(分化基底细胞和分化棒状细胞)。分化的基底细胞同时表达基底细胞标记物(KRT5和KRT15)和杯状细胞标记物(SERPINB3、SERPINB4和CLCA2) ，表明它们是杯状细胞的祖细胞。新鉴定的分化俱乐部细胞表达俱乐部细胞(SCGB3A2和SCGB1A1)和杯状细胞(MUC5B)的标记物。鉴于杯状细胞被认为是终末分化的细胞类型，正在分化的俱乐部细胞可能代表俱乐部细胞向杯状细胞分化的中间阶段。 百草枯损伤的人肺异常上皮修复程序（图源自Cell Discovery ） 在健康供肺中，EPCAM+上皮细胞包括肺泡上皮细胞(AT1和AT2细胞)和气道上皮细胞，肺泡上皮细胞占EPCAM+细胞总数的40%以上。然而，在百草枯损伤的肺中，肺泡上皮细胞（AT2细胞群）的比例显著下降至9.4%，而气道上皮细胞的比例则增加到90.6%。具体而言，气道干/祖细胞的比例，包括基底细胞(27.4%)、俱乐部细胞(17.5%)、分化基底细胞(7.4%)和分化俱乐部细胞(4.7%)，显著增加。这些发现表明，百草枯损伤的肺经历了积极的气道修复程序，但肺泡修复程序不充分。 研究分析显示，基底细胞具有更高的分化基底细胞的倾向。俱乐部细胞可以通过分化的俱乐部细胞分化为杯状细胞，这支持了俱乐部细胞分化为杯状细胞的中间阶段的观点。先前利用小鼠肺损伤模型的研究表明，气道祖细胞可以分化为AT2和AT1细胞。然而，分析显示，在百草枯损伤的肺中，基底细胞、分化的基底细胞和俱乐部细胞分化为AT2细胞的概率有限。相反，在百草枯损伤的肺中，AT2细胞表现出更高的分化为俱乐部细胞的倾向。综上所述，这些结果表明，副损伤肺中的AT2细胞和气道干/祖细胞再生肺泡上皮的能力显著降低，最终导致气体交换单位的不可逆转损失。 该研究通过实验证明，百草枯损伤肺上皮再生程序。百草枯中毒后大量细胞死亡，导致免疫细胞显著浸润，气体交换单元丧失，肺纤维化，导致肺组织广泛缺氧微环境。这种微环境可能通过激活NOTCH信号和破坏气道和肺泡干细胞/祖细胞的分化来促进异常修复程序，从而加剧肺组织损伤。该研究结果表明，肺移植可能是严重百草枯中毒患者唯一可行的治疗方法。重要的是，作者研究强调了适当的微环境在再生功能肺泡单位中的关键作用，这取决于新形成的AT1细胞的分化。由于缺氧是严重肺部疾病的共同特征，未来针对缺氧肺微环境的治疗策略，如减少缺氧或抑制NOTCH信号，可能有望治疗严重肺损伤。

▎药明康德内容团队编辑在英国童话故事《杰克与豆茎》中，主角拥有的神奇魔豆在扔到土壤里后就会生出参天的豆蔓，许多人小时候都会对这个场景记忆深刻。但是如果说我们体内也有这种神奇魔豆，你是否会感到惊讶呢？人类肺部错综复杂的气管和肺泡组织，不仅让其外观像树，更是为人类获取了生命必需的氧气。而肺纤维化就如同逐渐给大树不断加上了枷锁，关闭了氧气输送的通道。随着成纤维细胞的增殖以及随之而来的炎症损伤、结构破坏，正常的肺泡组织被疤痕组织所取代，患者的呼吸功能会逐渐恶化，其死亡率很高，也被称作类肿瘤疾病。遗憾的是，药物通常对肺纤维化几乎收效甚微，肺移植一度是拯救患者的唯一希望。图片来源：123RF不过，如果我们拥有一颗小小的“魔豆”，撒下去之后让肺部重新长出“枝芽”，那么就不仅是看着神奇，而是真的能挽救众多患者的生命。这些具有恢复肺部组织功能潜力的“魔豆”，被科学家称作肺部干细胞或者前体细胞，也可以更直观地描述为“种子”细胞。而在多年前，同济大学医学院的左为教授不仅找到了这些“种子”细胞，并且还发现它们就在人的肺部，静静地躺在了哺乳动物气道基底的上皮细胞中。根据多年的研究，左为教授确定了这些细胞是表达p63和角蛋白5的远端气道干细胞（p63/Krt5 DASC），它们在类似流感病毒的攻击后，可以帮助肺部再生，这意味着它们拥有重新构建支气管和肺部组织的能力。随后，左为教授与合作者设法提取并找到了扩增这些干细胞的方法并正式应用到肺部再生工作中。2018年，研究团队发表在《蛋白质和细胞》（Protein & Cell）的封面文章引起了医学界不小的轰动，他们革命性地利用肺部干细胞在人类患者体内实现了肺部再生。研究中介绍的支气管扩张患者于2016年接受了自体的肺部干细胞移植，并在移植后一年内持续缓解了咳嗽和呼吸困难症状。▲相关工作起点：2015年，左为教授和同事采用R-Clone技术成功鉴定到小鼠的肺脏干细胞新群体（图片来源：受访者提供）▲首例“自体肺干细胞肺内移植”临床试验。研究结果表明接受肺干细胞移植后患者肺脏受损结构得以重建，肺功能得到改善（图片来源：受访者提供）近日，左为教授接受了药明康德内容团队的专访，讲述了再生医学在细胞基因疗法领域内的众多发展成果和未来趋势。目前，已经有许多再生医学疗法正朝我们走来，尤其是肺部再生领域已经有了基于干细胞的成熟治疗体系。我们有理由相信，相关肺部疾病患者将在未来从中受益。持续寻找和利用“种子”而上面说到这项肺部再生突破，是肺部再生医学的一个关键里程碑，并且成为拯救肺部疾病患者的重要起点。之后，更多研究者加入了自体干细胞修复肺部功能的队伍中。据左为教授介绍，当下还有两项2期临床试验正在开展，包括他们与北京协和医学院合作开展的，借助肺部干细胞自体移植技术治疗特发性肺纤维化的试验。根据研究团队前期的数据，该疗法可以让新生组织替代和修复已有的肺纤维化部分，并且产生能提供氧气交换的肺泡。另外，左为教授团队正在与国家呼吸医学中心开展临床合作，借助肺部干细胞帮助治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。这类疾病的人群更广，仅在中国，患有不同程度COPD的人群可能接近1亿。左为教授介绍称：“除了肺部再生医学的蓬勃发展，当下还有许多针对不同器官再生的研究正在开展，不过研究的难点仍然是寻找合适的‘种子’细胞。此外，仅仅找到‘种子’细胞还不够，科学家还需要将其提取出来、完成大量扩增，才可能应用到临床当中。”他的研究团队在开展肾脏再生研究时，也像肺部一样发现了可能供肾脏组织再生的前体细胞。“但是想要从肾脏中提取这些‘种子’细胞相对困难，我们也正在尝试在尿液中寻找‘种子’细胞的来源，绕路解决这一问题。”左为教授表示。▲左为教授团队发现，成年人肾脏和肺一样，存在具有分化潜能的干/祖细胞（图片来源：受访者提供）在此过程中，一些个体化疗法的理念也在伴随产生，像临床试验中的支气管扩张患者，他们体内获取的肺部前体细胞与普通人的有所不同：这些细胞可以分泌抗菌肽，天然具备抵抗感染的能力，这也是患者个体化定制才有的治疗优势。更精细地解决再生难题当然，左为教授也提到，目前再生医学考虑的都是如何让身体的某一个器官再生，相对于整个人体的再生工程仍然还有很长一段路要走，但无论是哪一种再生，我们都离不开三个条件：合适的“种子”细胞、临床上可接受的分离方法、有效的甚至是自动化的扩增方法。在肺部再生研究中，他们就发现借助支气管镜的刮蹭，能获取到足够的肺部“种子”细胞。反过来，培养好的干细胞又可以借助支气管镜重新输送回肺部，这种创新的方式也保证了新生的肺部组织诞生。除了自体分离，诱导多能干细胞（iPSC）技术也是再生医学领域未来会重点关注的一个方向，借助iPSC，我们可以直接定向地培育出理想的组织。图片来源：123RF左为教授指出：“无论是哪种方式，再生组织如何与体内原有组织形成完整的连接、进行正常的功能交换，这将成为再生医学领域长期需要考虑和解决的问题。”目前，左为教授团队也在尝试引入一些新的手段来克服其中的困难，像肺部“种子”细胞回到患者体内后，生存环境中肯定存在很多炎症。这时，基因工程改造就显得格外重要。通过基因编辑的手段，提升肺部前体细胞生存和复制能力，成为左为教授团队未来重点考虑的方向。创新与合作是未来方向这些坚实的研究基础，有望在未来实现更有效的产业转化，为全新治疗手段奠定基础。“扎实的科学基础是一切转化实现的根本要素，”左为教授表示，除此之外，合作永远是研究和产业转化中不可缺乏的。左为教授向我们介绍了一系列合作共赢的案例。其团队与纳米科学家开发的示踪性纳米材料，可以进行肺部呼吸功能观察。他们还和海尔生物共同研发了全自动智能细胞扩增系统“仙荷1号”，实现了临床肺部前体细胞从头到尾的全扩增。而在产业转化过程中，具有药品开发理念的临床专家可以帮助验证基础科学的实用性和安全性，而产业界人士的商业理念会加速疗法走向实际。从基础到临床，再到产业，任何一环都离不开精诚合作。“当然，转化也肯定是需要运气的，”左为教授打趣地说道，“即使没有成功，也会给领域带来很好的启发，这是一名科学家会义无反顾去做的事情。”本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。