在体内培养神奇“魔豆”，实现人类肺部再生！专访同济大学左为教授

2023-05-24

基因疗法

▎药明康德内容团队编辑在英国童话故事《杰克与豆茎》中，主角拥有的神奇魔豆在扔到土壤里后就会生出参天的豆蔓，许多人小时候都会对这个场景记忆深刻。但是如果说我们体内也有这种神奇魔豆，你是否会感到惊讶呢？人类肺部错综复杂的气管和肺泡组织，不仅让其外观像树，更是为人类获取了生命必需的氧气。而肺纤维化就如同逐渐给大树不断加上了枷锁，关闭了氧气输送的通道。随着成纤维细胞的增殖以及随之而来的炎症损伤、结构破坏，正常的肺泡组织被疤痕组织所取代，患者的呼吸功能会逐渐恶化，其死亡率很高，也被称作类肿瘤疾病。遗憾的是，药物通常对肺纤维化几乎收效甚微，肺移植一度是拯救患者的唯一希望。图片来源：123RF不过，如果我们拥有一颗小小的“魔豆”，撒下去之后让肺部重新长出“枝芽”，那么就不仅是看着神奇，而是真的能挽救众多患者的生命。这些具有恢复肺部组织功能潜力的“魔豆”，被科学家称作肺部干细胞或者前体细胞，也可以更直观地描述为“种子”细胞。而在多年前，同济大学医学院的左为教授不仅找到了这些“种子”细胞，并且还发现它们就在人的肺部，静静地躺在了哺乳动物气道基底的上皮细胞中。根据多年的研究，左为教授确定了这些细胞是表达p63和角蛋白5的远端气道干细胞（p63/Krt5 DASC），它们在类似流感病毒的攻击后，可以帮助肺部再生，这意味着它们拥有重新构建支气管和肺部组织的能力。随后，左为教授与合作者设法提取并找到了扩增这些干细胞的方法并正式应用到肺部再生工作中。2018年，研究团队发表在《蛋白质和细胞》（Protein & Cell）的封面文章引起了医学界不小的轰动，他们革命性地利用肺部干细胞在人类患者体内实现了肺部再生。研究中介绍的支气管扩张患者于2016年接受了自体的肺部干细胞移植，并在移植后一年内持续缓解了咳嗽和呼吸困难症状。▲相关工作起点：2015年，左为教授和同事采用R-Clone技术成功鉴定到小鼠的肺脏干细胞新群体（图片来源：受访者提供）▲首例“自体肺干细胞肺内移植”临床试验。研究结果表明接受肺干细胞移植后患者肺脏受损结构得以重建，肺功能得到改善（图片来源：受访者提供）近日，左为教授接受了药明康德内容团队的专访，讲述了再生医学在细胞基因疗法领域内的众多发展成果和未来趋势。目前，已经有许多再生医学疗法正朝我们走来，尤其是肺部再生领域已经有了基于干细胞的成熟治疗体系。我们有理由相信，相关肺部疾病患者将在未来从中受益。持续寻找和利用“种子”而上面说到这项肺部再生突破，是肺部再生医学的一个关键里程碑，并且成为拯救肺部疾病患者的重要起点。之后，更多研究者加入了自体干细胞修复肺部功能的队伍中。据左为教授介绍，当下还有两项2期临床试验正在开展，包括他们与北京协和医学院合作开展的，借助肺部干细胞自体移植技术治疗特发性肺纤维化的试验。根据研究团队前期的数据，该疗法可以让新生组织替代和修复已有的肺纤维化部分，并且产生能提供氧气交换的肺泡。另外，左为教授团队正在与国家呼吸医学中心开展临床合作，借助肺部干细胞帮助治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。这类疾病的人群更广，仅在中国，患有不同程度COPD的人群可能接近1亿。左为教授介绍称：“除了肺部再生医学的蓬勃发展，当下还有许多针对不同器官再生的研究正在开展，不过研究的难点仍然是寻找合适的‘种子’细胞。此外，仅仅找到‘种子’细胞还不够，科学家还需要将其提取出来、完成大量扩增，才可能应用到临床当中。”他的研究团队在开展肾脏再生研究时，也像肺部一样发现了可能供肾脏组织再生的前体细胞。“但是想要从肾脏中提取这些‘种子’细胞相对困难，我们也正在尝试在尿液中寻找‘种子’细胞的来源，绕路解决这一问题。”左为教授表示。▲左为教授团队发现，成年人肾脏和肺一样，存在具有分化潜能的干/祖细胞（图片来源：受访者提供）在此过程中，一些个体化疗法的理念也在伴随产生，像临床试验中的支气管扩张患者，他们体内获取的肺部前体细胞与普通人的有所不同：这些细胞可以分泌抗菌肽，天然具备抵抗感染的能力，这也是患者个体化定制才有的治疗优势。更精细地解决再生难题当然，左为教授也提到，目前再生医学考虑的都是如何让身体的某一个器官再生，相对于整个人体的再生工程仍然还有很长一段路要走，但无论是哪一种再生，我们都离不开三个条件：合适的“种子”细胞、临床上可接受的分离方法、有效的甚至是自动化的扩增方法。在肺部再生研究中，他们就发现借助支气管镜的刮蹭，能获取到足够的肺部“种子”细胞。反过来，培养好的干细胞又可以借助支气管镜重新输送回肺部，这种创新的方式也保证了新生的肺部组织诞生。除了自体分离，诱导多能干细胞（iPSC）技术也是再生医学领域未来会重点关注的一个方向，借助iPSC，我们可以直接定向地培育出理想的组织。图片来源：123RF左为教授指出：“无论是哪种方式，再生组织如何与体内原有组织形成完整的连接、进行正常的功能交换，这将成为再生医学领域长期需要考虑和解决的问题。”目前，左为教授团队也在尝试引入一些新的手段来克服其中的困难，像肺部“种子”细胞回到患者体内后，生存环境中肯定存在很多炎症。这时，基因工程改造就显得格外重要。通过基因编辑的手段，提升肺部前体细胞生存和复制能力，成为左为教授团队未来重点考虑的方向。创新与合作是未来方向这些坚实的研究基础，有望在未来实现更有效的产业转化，为全新治疗手段奠定基础。“扎实的科学基础是一切转化实现的根本要素，”左为教授表示，除此之外，合作永远是研究和产业转化中不可缺乏的。左为教授向我们介绍了一系列合作共赢的案例。其团队与纳米科学家开发的示踪性纳米材料，可以进行肺部呼吸功能观察。他们还和海尔生物共同研发了全自动智能细胞扩增系统“仙荷1号”，实现了临床肺部前体细胞从头到尾的全扩增。而在产业转化过程中，具有药品开发理念的临床专家可以帮助验证基础科学的实用性和安全性，而产业界人士的商业理念会加速疗法走向实际。从基础到临床，再到产业，任何一环都离不开精诚合作。“当然，转化也肯定是需要运气的，”左为教授打趣地说道，“即使没有成功，也会给领域带来很好的启发，这是一名科学家会义无反顾去做的事情。”本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。