开发“first-in-class”药物的关键——近期哪些靶点值得关注？（附PDF下载）

2024-06-09

免疫疗法

▎药明康德内容团队编辑药明康德内容团队盘点了2024年5月发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、免疫、代谢类疾病、中枢神经系统疾病、罕见病、传染病等多个方向，有的是有潜力成为新型肿瘤免疫治疗的先天免疫检查点，有的是潜在用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗的肠道菌群次生代谢物，有的有望突破药物磷酸化修饰带来的瘙痒副作用，都具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选5个值得关注的靶点做详细报道。扫描下方二维码，您可申请获得完整靶点列表。 ▲扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2024年5月潜在可转化创新靶点》分析报告靶点：STK33 应用：非激素避孕靶点期刊/ PMID：《科学》 / 38781365 发现：相比女性避孕，男性避孕方法仍然非常有限，且缺乏基于药物的方式。这篇论文发现激酶STK33在睾丸中富集，当人类和小鼠缺乏STK33时都会出现不育。作者通过筛选、优化，合成了一种特异性的STK33抑制剂CDD-2807，在细胞中具有纳摩尔级的效力和良好的代谢稳定性。在小鼠中，CDD-2807能通过血睾屏障，不在大脑中积累，同时能诱导可逆的避孕效果。其避孕效果与遗传性的STK33表达干扰相似，并且不改变睾丸大小。因此，本研究确认STK33是非激素类的雄性避孕靶点，同时提供了一个有效的工具化合物。靶点：IGSF8 应用：抗肿瘤的先天免疫检查点期刊/ PMID：《细胞》/ 38657602 发现：抗原呈递缺陷是肿瘤逃逸适应性免疫和癌症免疫治疗耐药的常见机制，但肿瘤如何逃避先天免疫尚不清楚。这篇论文的研究人员发现肿瘤中表达的IGSF8通过与人类自然杀伤（NK）细胞的KIR3DL2和小鼠NK细胞的Klra9受体相互作用，抑制NK细胞功能。IGSF8通常在神经组织中表达，不是细胞存活所必需。它在许多肿瘤中过度表达，与低抗原呈递、低免疫浸润和较差的临床结果相关。阻断IGSF8与NK细胞受体相互作用的抗体在体外实验里增强了NK细胞对肿瘤细胞的杀伤，在体内实验里可以上调抗原呈递、NK细胞介导的细胞毒性和T细胞信号传导。在小鼠肿瘤模型里，单独使用抗IGSF8抗体或与抗PD-1抗体联合使用均可抑制肿瘤生长。这些结果表明IGSF8可能为一先天免疫检查点，可作为潜在肿瘤免疫治疗的靶点。 ▲IGSF8为潜在肿瘤免疫疗法靶点（图片来源：参考资料[2]）靶点：3-sucCA 应用：改善MASH的肠道菌群代谢物期刊/ PMID：《细胞》/ 38653239 发现：肠道微生物群在MASH的进展中起重要作用，但其机制尚未明确。这篇论文的作者通过基于点击化学的富集策略鉴定了几种微生物衍生的胆汁酸，包括之前从未被分析过的3-琥珀酰化胆酸（3-sucCA），其与肝代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的肝损伤呈负相关。通过筛选人类细菌分离株，研究人员发现Bacteroides uniformis菌株在体外和体内均能有效生成3-sucCA。进一步研究确定了B. uniformis中的β-内酰胺酶负责3-sucCA的生物合成。而在机理上，3-sucCA是一种限制在肠腔内的代谢物，通过促进Akkermansia muciniphila的生长来缓解MASH。这些数据为肠道微生物群与肝脏间的相互影响提供了新的见解，具潜力转化为治疗MASH的新疗法。 ▲3-sucCA在MASH中的作用（图片来源：参考资料[3]）靶点：MRGPRX4 应用：突破磷酸化修饰导致瘙痒的潜在靶点期刊/ PMID：Science Translational Medicine / 38718132 发现：磷酸化修饰是一种增加药物溶解度、提供非肠道给药方式的常见化学策略。但磷酸化修饰通常会通过未知的机制引起治疗或剂量限制的瘙痒。通过无偏倚高通量药物筛选，这项研究确定了一种G蛋白偶联受体MRGPRX4是磷酸化修饰化合物的潜在靶点。MRGPRX4之前被认为是灵长类特有的与瘙痒有关的感觉神经元受体。实验显示磷酸化修饰化合物可以强效激活MRGPRX4。在感觉神经元里表达MRGPRX4的人源化小鼠模型中，磷酸单酯前药可以诱发强烈的瘙痒。研究人员还通过冷冻电镜（cryo-EM）确定了MRGPRX4与磷酸化修饰药物复合物的结构，鉴定了负责结合磷酸基团的关键氨基酸残基。这些结果不仅解释了磷酸化药物如何引起瘙痒，还确定了MRGPRX4是抑制瘙痒的潜在治疗靶点。靶点：ASRGL1 应用：导致肌萎缩侧索硬化症（ALS）病理特征的关键机制期刊/ PMID：Nature Communications / 38755145 发现：脑细胞中的TDP-43蛋白病变是ALS的标志，但其成因不明。天冬酰胺酶样蛋白1（ASRGL1）能够裂解异天冬氨酸，后者会改变蛋白质折叠并影响其对蛋白水解的敏感性。ASRGL1基因携带有人类内源性逆转录病毒HML-2的拷贝，后者的过表达与ALS病理机制相关。本研究中，研究人员发现ALS患者脑样本中的ASRGL1表达减少。TDP-43和ASRGL1在神经元中共定位，但在缺乏ASRGL1的情况下，TDP-43会在细胞质中聚集。沉默ASRGL1在培养的神经元和雌性小鼠的运动皮质中会引起折叠错误、片段化、磷酸化和定位错误的TDP-43积累。过表达ASRGL1则能恢复神经元的活性。反之，HML-2的过表达又会导致ASRGL1沉默。这些结果显示ASRGL1缺失导致的TDP-43聚集可能是ALS的关键致病机制。 ▲ASRGL1缺失引发ALS中TDP-43蛋白病变的潜在机制（图片来源：参考资料[5]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整靶点列表。参考资料： [1] Ku, Angela F et al. “Reversible male contraception by targeted inhibition of serine/threonine kinase 33.” Science (New York, N.Y.) vol. 384,6698 (2024): 885-890. doi:10.1126/science.adl2688 [2] Li, Yulong et al. “IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target.” Cell vol. 187,11 (2024): 2703-2716.e23. doi:10.1016/j.cell.2024.03.039 [3] Nie, Qixing et al. “Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway.” Cell vol. 187,11 (2024): 2717-2734.e33. doi:10.1016/j.cell.2024.03.034 [4] Chien, Daphne Chun-Che et al. “MRGPRX4 mediates phospho-drug-associated pruritus in a humanized mouse model.” Science translational medicine vol. 16,746 (2024): eadk8198. doi:10.1126/scitranslmed.adk8198 [5] Garcia-Montojo, Marta et al. “TDP-43 proteinopathy in ALS is triggered by loss of ASRGL1 and associated with HML-2 expression.” Nature communications vol. 15,1 4163. 16 May. 2024, doi:10.1038/s41467-024-48488-7 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。