IGSF8

欢迎关注凯莱英药闻 （收集周期：12.23-12.27，收集部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的创新药）   国内创新药IND汇总 1、艾赛普生物：iSAP-0909 作用机制：显影剂 适应症：肿瘤 12月24日，艾赛普生物的iSAP-0909的临床试验申请（IND）获CDE受理。iSAP-0909是由利用公司专有的“体内原位自组装”纳米生物技术自主研发的新一代泛肿瘤纳米荧光显像剂，具有高灵敏性、高特异性、长时稳定高亮的优势，能够识别微小病灶和转移灶，降低炎症带来的假阳性。 临床前研究显示，iSAP-0909能够经肿瘤选择性摄取，通过靶向肿瘤细胞中过表达的XIAP，激活Caspase酶剪切前药分子并原位自组装形成纳米结构，由于组装诱导滞留效应（AIR）显著增强荧光分子在肿瘤细胞内的富集滞留和光稳定性，带来了差异化的临床优势。 2、BMS：BMS-986489注射液 作用机制：抗fucosyl-GM1单抗+ PD1单抗 适应症：肿瘤 12月25日，BMS的BMS-986489注射液的IND获CDE受理。BMS-986489是由神经节苷脂岩藻糖基-GM1（FucGM1）抗体BMS-986012和PD-1抗体Nivolumab组成的固定剂量复方药物。2期中期分析显示，相较Nivolumab+化疗，添加BMS-986012的三联疗法PFS中位数为5.8个月 vs 5.1个月；截止2024年2月，BMS-986012化疗三联疗法的中位OS为15.6个月，而单独使用Opdivo加化疗的中位数为11.4个月，与对照组相比获益4.2个月，且对脑转移患者表现出了积极疗效。 3、寻百会生物：GV20-0251注射液 作用机制：IGSF8单抗 适应症：肿瘤 12月25日，寻百会生物的GV20-0251注射液的IND获CDE受理。GV20-0251是一款靶向新型免疫检查点IGSF8的抗体疗法，也是首个进入临床研究的针对AI预测的靶点和AI设计的抗体。在实体瘤患者中开展的1/2期研究结果显示，29例疗效可评估的患者中有14例获得了SD，包括4例肿瘤缩小。在12例疗效可评估的转移性皮肤黑色素瘤患者中观察到2例确认的PR。在所有剂量水平下，GV20-0251均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性；大多数治疗相关不良事件为1/2级，仅报道1例3级肺炎。 4、诺未生物：NWRD09注射液 作用机制：HPV疫苗 适应症：HPV感染 12月26日，诺未生物的NWRD09注射液的IND获CDE受理。NWRD09是一款HPV核酸疫苗，用于治疗高危人乳头瘤病毒HPV-16阳性/HPV-16相关上皮内瘤变（LSIL和HSIL），以及HPV-16相关宫颈癌。该疫苗采用诺未生物携手中国医学科学院蒋建东院士共同打造的以趋化因子加强型核酸疫苗研发为特色的STARi（超强靶向激活T细胞免疫策略）核酸药物开发技术平台开发；该平台通过靶向递送提升抗原在体内被抗原提呈细胞吞噬的效率，从而极大地增强抗原所诱导的T细胞免疫水平，可用于研发肿瘤治疗性疫苗（核酸药物）及新一代抗病毒疫苗。 5、国为生物：GW906注射液 作用机制：靶向AGT siRNA 适应症：原发性高血压 12月26日，国为生物的GW906注射液的IND获CDE受理。GW906是一种肝靶向配体偶联修饰的小干扰RNA（siRNA）药物，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）最上游的前体物质——血管紧张素原（AGT）的合成，从而达到降压的目的。该药物拟被开发用于治疗原发性高血压。    国内创新药NDA汇总 1、普莱医药/正大天晴：培来加南喷雾剂 作用机制：多肽类广谱抗感染药 适应症：继发性创面感染 12月24日，普莱医药和正大天晴共同开发的培来加南喷雾剂的上市申请（NDA）获CDE受理。培来加南（peceleganan，PL-5）是一款新型多肽类广谱抗感染药物，属于非抗生素类抗感染药物，具有独特的杀菌机理。培来加南利用普莱医药抗菌肽研发平台，应用“细胞膜区分机理”理论，基于细胞膜结构与组分得到全新的抗菌肽分子；该药物抗菌谱广，对多种耐药细菌包括超级细菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）及含NDM-1基因多重耐药鲍曼不动杆菌等均具有较强的杀菌优势。2023年1月，正大天晴已与普莱医药就培来加南签订中国独家商业合作协议。 Ⅲ期临床在继发性开放性创面感染的成年患者中开展，分别接受2‰培来加南喷雾剂（n=381）和1%磺胺嘧啶银（SSD）乳膏（n=189）进行治疗，显示培来加南喷雾剂治疗组的临床有效率达到90.4%，阳性对照组的临床有效率为78.7%，两者具有显著统计学差异（P<0.001），相较于阳性对照药物的具有优效研究结果。 2、华辉安健生物：HH-003注射液 作用机制：抗PreS1单抗 适应症：丁型肝炎病毒感染 12月26日，华辉安健生物的HH-003注射液的上市申请获CDE受理。HH-003（Libevitug，立贝韦塔单抗）是公司开发的全球首个靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1（PreS1）区的中和抗体，通过特异性结合HBV/HDV表面的PreS1区域，阻断HBV、HDV和其受体NTCP的结合从而阻止病毒进入肝细胞，中和病毒的感染。该产品曾先后获 CDE 和 FDA 授予的突破性疗法认定，用于治疗 HDV 感染。 一项II期研究结果显示，9例HBV & HDV共感染患者接受HH-003治疗24周和48周后，HDV RNA水平分别降低了2.18log10IU/mL和1.98log10IU/mL，分别有77.8%（7/9）和66.7%（6/9）的患者实现了病毒学应答，分别有60%（3/5）和40%（2/5）的患者恢复正常的ALT水平，分别有60%（3/5）和40%（2/5）的患者实现了病毒学应答且者恢复正常的ALT水平。    国内创新药上市获批 1、罗氏：莫妥珠单抗注射液 作用机制：靶向CD20/CD3双抗 适应症：淋巴瘤 12月23日，NMPA官网显示，罗氏的莫妥珠单抗注射液的上市申请获批，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）是一款IgG1样人源化双特异性抗体，能够同时靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3抗原，重定向T细胞并清除恶性B细胞。此次在中国获批是基于多中心、开放标签I/II期GO29781研究，旨在评估固定疗程莫妥珠单抗对既往接受两种或两种以上治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的安全性和抗肿瘤活性；结果显示：患者的客观缓解率（ORR）为80%，完全缓释率（CR）为60%。高危POD24亚组的CR率为60%，与总体人群一致。最常见的不良事件（AE）为细胞因子释放综合征（CRS），主要为低级别（1-2级），中位随访37.4个月时，患者的3年OS率为82.4%。2024年CSCO大会上公布的数据显示，莫妥珠单抗在中国患者中的ORR高达88.2%，CR率为64.7%，与GO29781研究相符。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

▎药明康德内容团队编辑  2024年，癌症研究领域再次迎来诸多突破性进展。从全新的癌症发生机制到“不可成药”靶点的突破，再到癌症治疗新策略的涌现，全球科学家正在拓展我们对这一复杂疾病的认知和应对手段，为患者带来新的治疗希望。在这篇年度盘点中，我们将从癌症认知、靶点研究、疗法进展等维度，为您回顾那些可能改变癌症治疗格局的重要成果。 1 4项突破改写癌症认知 对于癌症的发生与转移，2024年的多项研究向传统观点发起挑战。在以下的代表性研究中，我们将看到表观遗传变异和肠道微生物在癌症发生中的关键作用、神经系统对癌症转移的“助攻”机制……这些发现不仅刷新了人们对癌症的基础认知，还为早期干预和诊断提供了新思路。 癌症发生新认知 在过去，科学家认为细胞癌变离不开抑癌基因或原癌基的DNA序列的变异。但来自法国的科学家在今年的一篇《自然》论文中提出，即便驱动基因没有发生突变，仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。该机制与能够改变基因活性的一类表观遗传因子——Polycomb（多梳蛋白）有关。作为转录抑制因子，Polycomb可以介导基因沉默。即使在没有驱动基因突变的情况下，Polycomb蛋白的可逆损耗也可以参与原癌基因异常，以此诱发癌症。这一发现表明，肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。 肠道细菌与癌症发生的新关联 肠道细菌对癌症发生的影响，成为一个逐渐受到关注的新方向。不少人应该听过幽门螺杆菌的大名，这些定居在胃黏膜的细菌可以促发胃癌，已经被世界卫生组织归为胃癌的I类致癌物。而在今年的《细胞》论文中，来自香港中文大学的于君教授与沈祖尧教授团队发现，除了幽门螺杆菌，咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）同样在胃癌进展中有潜在促进作用。尤其是当咽峡炎链球菌和幽门螺杆菌合并感染时，会显著增加胃部癌前病变和肿瘤的风险，说明两者存在协同促癌的可能。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]） 值得一提的是，另一项发表于《自然》的研究还发现，特定的大肠杆菌具有促进结直肠癌发展的致癌潜力，而阻断细菌对肠道上皮细胞的粘附，有望减轻有毒大肠杆菌诱导的DNA损伤并抑制结直肠癌的发生和发展。 刷新癌转移认知 今年得到更新的不仅有癌症发生机制，还有对癌症转移的认知。来自洛克菲勒大学的研究团队在一篇《自然》论文中首次发现，我们体内的感觉神经也会被癌细胞所劫持，帮助癌细胞扩散。具体来说，SLIT2是一类引导轴突发生的分子，但研究发现SLIT2起源于内皮丰富的肿瘤血管，帮助驱动神经支配发生；此外，名为P物质（substance P）的神经肽也推动了这一过程。不过，这项研究也带来了好消息：一种常用于抗呕吐的药物阿瑞匹坦（aprepitant）可以显著降低肿瘤通过神经进行侵袭的能力。 此外，今年的一篇《科学》论文还发现了一种特殊的癌转移方式，可以帮助癌细胞从乳腺迁徙到相距甚远的大脑。此前的研究认为癌细胞需要突破血脑屏障才能在脑膜定植，但这项研究发现，乳腺癌细胞可以沿着脊椎椎体血管的外表面一路往上爬到软脑膜，从而绕过血脑屏障实现脑转移。转移过程中，乳腺癌细胞逐渐表达了一种特殊的蛋白——整合素α6，而在导静脉表面拥有大量可以与整合素α6结合的粘连蛋白，因此癌细胞可以紧密地攀附在血管上移动。根据这一发现，整合素α6也有望成为新的抗癌靶点。 2 癌症靶点新知 “不可成药”靶点一直是癌症研究的难点和重点。2024年，多项研究突破性地揭示了关键癌症靶点的分子机制，并开发出全新的治疗策略。此外，大量具有治疗潜力的全新靶点也在一系列研究中浮出水面，其中一些已经进入临床阶段。这些对于癌症靶点的突破，正在为个性化和精准治疗铺平道路。 破解常见靶点TET2的致癌之谜 高达60%的成年白血病病例，以及其他一些类型的癌症，都与TET2基因有关。由美国芝加哥大学何川教授与得克萨斯大学徐明江教授领衔的研究团队在《自然》杂志发表论文，揭开了TET2突变的致癌之谜。TET2发生缺陷时，实际上影响的是RNA的甲基化修饰，而不是过去认为的DNA甲基化。TET2缺失会使染色质进一步开放，增加干细胞内的转录，重新开启生长途径。最终，失控的生长可能导致癌症。TET2突变还会增加心脏病、卒中、糖尿病和其他炎症性疾病的风险，这一发现也为多种疾病的治疗提供了潜在靶点。 挑战“不可成药靶点”KRAS 多种癌症的发生都与KRAS突变有关，但由于KRAS蛋白体积小、表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，因此长期被视作“不可成药靶点”。今年4月，Revolution Medicines公司开发的分子RMC-7977登上了《自然》杂志，这个分子靶向的是所有处于激活状态的RAS“原癌蛋白”，包括了在不同位点发生致癌突变的KRAS、NRAS和HRAS。研究针对不同RAS突变的多个临床前癌症模型使用RMC-7977进行治疗，获得了肿瘤消退、且耐受性良好的积极结果，尤其是被称作“癌症之王”的胰腺癌也可以从RMC-7977中受益。 此外，来自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英国邓迪大学的合作团队在《科学》发表论文，设计了一种全新的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下简称“PROTAC”）。在17种最常见的KRAS突变体中，这款名为ACBI3的PROTAC分子可降解并灭活高达13种突变体。与传统的靶向抑制相比，KRAS降解可在更广泛的KRAS突变体中产生更持久的调控作用，并在小鼠实验中有效抑制肿瘤生长。作者指出，这些发现揭示了一条利用小分子降解剂治疗KRAS驱动癌症的全新途径。 癌症治疗新靶点 今年的多项研究提出了具有治疗潜力的全新靶点。在这里，我们将介绍两个已经进入临床研究的潜力靶点。 来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队在《细胞》杂志的论文中发现，免疫球蛋白超家族的成员IGSF8可在肿瘤中表达，其与自然杀伤（NK）细胞上的MHC-I受体结合，从而抑制NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。这一结果说明，这表明IGSF8是NK细胞检查点和新型免疫治疗靶点。 同样是今年4月的《细胞》期刊，复旦大学许杰研究员团队发现了一种全新的免疫检查点蛋白：CD3的天然配体CD3L1。靶向CD3L1的中和抗体显示出了抑制肿瘤生长的显著疗效。目前，IGSF8（GV20-0251）抗体和CD3L1抗体治疗肿瘤的1期临床试验正在进行。 ▲CD3L1作为配体与CD3ε受体相互作用的机制示意图（图片来源：参考资料[9]） 此外，学术经纬团队为大家整理了来自本年度研究论文的超过200个潜在靶点，这些靶点涵盖了癌症、神经系统疾病、炎症类疾病、代谢性疾病、罕见病等疾病领域。如果您希望详细了解2024年前沿靶点信息，欢迎扫描或长按下方二维码，填写资料即可领取靶点列表及相关报道。 ▲扫描或长按上方二维码并填写问卷，领取2024年前沿靶点列表及报道汇总 3 癌症疗法新进展 癌症疗法同样有着亮眼的新进展。从穿越血脑屏障的抗癌分子到改良版CAR-T细胞疗法，再到正在临床试验中的癌症疫苗，2024年的多项疗法突破为癌症患者带来了新的生存希望。 CAR-T疗法新突破 CAR-T细胞疗法已经成为治愈血液肿瘤的新希望，今年，CAR-T疗法在对抗血液和实体肿瘤方面都取得了新的突破。 CAR-T细胞疗法在治疗白血病时，一部分患者在治疗后会面临复发的问题，这成为了细胞免疫疗法下一阶段亟需解决的问题。来自美国和瑞士的研究人员在《自然》杂志的两篇论文中发现，增强CAR-T细胞的2型免疫功能可以提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性。一种经过改良的2型细胞因子IL-4融合蛋白（Fc-IL-4）可以增强CAR-T疗法或免疫检查点阻断剂的疗效，提高肿瘤小鼠的治愈率，让癌症不再复发。这项发现有望增强现有的免疫疗法，推动开发下一代癌症免疫疗法。 另一项由美国贝勒医学院团队发表的《自然》研究，展示了一种经过双重改造的CAR-T细胞，为实体瘤的治疗带来潜在新疗法。这些CAR-T细胞既能靶向实体瘤常见抗原GPC3，同时也能表达IL-15。新研究将其称作15. CAR-T细胞，其能够比常规的CAR-T细胞更有效地清除实体瘤。临床试验结果显示，15. CAR-T治疗组的12名患者中，有8名展现出疾病控制状态，其中一名患者的肝脏肿瘤中产生了接近完全的肿瘤坏死。这些结果说明，CAR-T疗法同样可以在实体瘤治疗中发挥强大作用。 癌症疫苗临床试验初显成效 癌症疫苗曾被学术经纬读者评选为2022年的年度最受关注科学突破，今年，这一领域也出现了值得关注的新进展。《细胞》杂志发表的新研究展示了一款候选mRNA癌症疫苗，其可以对免疫系统重新编程，在注射后的短短48小时内，即可迅速激活免疫系统的抗癌能力，有效对付抗药性肿瘤。在首次人体临床试验中，研究人员用这款疫苗治疗了极具侵袭性的致命脑瘤——胶质母细胞瘤，4名成年患者参加了试验。这款癌症疫苗在患者引起了胶质瘤特异性免疫反应，患者的无病生存期及生存期都超过预期。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[13]） 穿越血脑屏障的抗癌新分子 胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种侵袭性非常高的恶性脑瘤，并且该肿瘤对靶向疗法和细胞疗法有着较强的抵抗性。《自然》杂志的一篇论文展示了一种名为Gliocidin的分子，它拥有强大的血脑屏障穿透性，还可以精确地靶向肿瘤细胞，通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。此外，Gliocidin可以与化疗药物联合使用，这种方式能够显著延长肿瘤小鼠的生存时间，有望成为全新的胶质母细胞瘤治疗策略。 参考资料： [1]V. Parreno et al., (2024) Transient loss of Polycomb components induces an epigenetic cancer fate. Nature Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07328-w [2]Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice. Cell (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.01.004 [3]Padmanaban, V., Keller, I., Seltzer, E.S. et al. Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis. Nature 633, 207–215 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07767-5 [4]Andrew E Whiteley et al., Breast cancer exploits neural signaling pathways for bone-to-meninges metastasis. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adh5548 [5]Zhongyu Zou et al., (2024) RNA m5C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis. Nature Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07969-x [6]Urszula N. Wasko et al., Tumor-selective activity of RAS-GTP inhibition in pancreatic cancer. Nature (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07379-z [7]Johannes Popow et al., Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8684 [8]Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.03.039 [9]Shouyan Deng et al., ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion. Cell (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.03.019 [10]Zhiliang Bai et al., Single-cell CAR T atlas reveals type 2 function in 8-year leukaemia remission. Nature (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07762-w [11]Bing Feng et al., The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07962-4 [12]Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers. Nature (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08261-8 [13]Mendez-Gomez et al., RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy, Cell (2024), https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.04.003 [14]Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08224-z [15]Maude Jans et al., Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature (2024) Doi: 10.1038/s41586-024-08135-z 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

▎药明康德内容团队编辑  2024年，顶级学术期刊频频涌现的前沿靶点创新成果，为癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多种疑难杂症的开发注入了强大动力。无论是全新靶点的发掘、对“老”靶点的全新解读与应用，还是一次性网罗多个潜在靶点的研究，这些突破为临床治疗带来了更多可能性。这里，我们将和大家共同回顾10项具有转化前景的重磅靶点突破。 除了本文回顾的代表性靶点研究，学术经纬团队还为大家整理了来自本年度顶刊论文的超过200个潜在靶点，这些靶点涵盖了癌症、神经系统疾病、炎症类疾病、代谢性疾病、罕见病等疾病领域。如果您希望详细了解2024年前沿靶点信息，欢迎扫描或长按下方二维码，填写资料即可领取完整靶点列表及相关报道汇总。 ▲扫描或长按上方二维码并填写问卷，领取2024年前沿靶点列表及报道汇总 具有治疗潜力的全新靶点 IGSF8：新型免疫疗法靶点 在细胞的各种分子中，I型主要组织相容性复合物（MHC-I）可以将细胞内的抗原肽呈递到细胞表面供T细胞识别，因此MHC-I相关机制成为备受关注的癌症研究方向。此前的研究发现，具有MHC-I缺陷的肿瘤通常不会被自然杀伤（NK）细胞杀死，但并不清楚其中的机制。 今年4月，来自寻百会生物（GV20 Therapeutics）的研究团队在《细胞》发表的论文发现，免疫球蛋白超家族中EWI亚家族的成员IGSF8在其中发挥了关键作用，IGSF8可以通过结合NK细胞上的MHC-I受体，抑制NK细胞的肿瘤杀伤性。而敲除IGSF8不仅可以恢复NK细胞的杀伤作用，还可以抑制肿瘤的生长，是一种潜在的新型免疫治疗靶点。值得一提的是，IGSF8（GV20-0251）抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段（NCT05669430）。 ▲IGSF8的研究机制示意图（图片来源：参考资料[1]） CD3L1：全新免疫检查点蛋白 今年4月，复旦大学许杰研究员团队在《细胞》发表的论文发现了一种全新的免疫检查点蛋白：CD3的天然配体CD3L1，而靶向CD3L1的中和抗体显示出了抑制肿瘤生长的显著疗效。在过去，CD3因缺少天然配体而不被看作受体。而新研究打破了这一传统认知，此次研究的焦点CD3L1是首次发现的CD3天然配体，也被称为ITPRIPL1。 在机制上，CD3L1对T细胞有抑制作用，可以促进免疫豁免和肿瘤免疫逃逸。基于CD3L1/CD3免疫检查点信号轴的发现，研究团队进一步开发了CD3L1抗体作为一类全新的检查点抑制剂，并在多个小鼠肿瘤模型中验证了CD3L1抗体在体内激活T细胞并抑制肿瘤生长的显著作用。研究团队表示，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经分别获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段，治疗多种晚期实体肿瘤。 ▲CD3L1及其抗体作用机制示意图（图片来源：参考资料[2]） Cholesin-GPR146：肠道中的降脂新靶点 机体的胆固醇稳态由各种组织相互协调，以保持外源胆固醇吸收、内源胆固醇从头合成的平衡，这对于肠道负责的吸收和肝脏负责的合成过程有着精细调控要求。今年3月，清华大学王一国团队与南方医科大学张惠杰团队合作在《细胞》发表论文，研究揭示了一种全新的肠道激素Cholesin（肠抑脂素），它在调控机体胆固醇稳态中发挥了重要作用。 从机制上来说，Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素，它会响应食物中的高胆固醇水平，与受体GPR146结合，抑制肝脏胆固醇的合成，具有降低人类血浆胆固醇水平的潜在作用。在小鼠模型中，外源注射Cholesin能降低小鼠血浆中的总胆固醇水平，并且对于动脉粥样硬化也有较好的治疗作用，而联合降胆固醇药物——瑞舒伐他汀治疗效果更佳。该研究证实了Cholesin-GPR146轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用，为动脉粥样硬化等胆固醇代谢异常疾病提供了潜在靶点。 ▲肠道来源的Cholesin抑制肝脏胆固醇合成（图片来源：参考资料[3]） “老”靶点的新用途 LILRB4：清除大脑毒性蛋白 白细胞免疫球蛋白类受体B4（LILRB4）通常在单核和巨噬等细胞表面表达，起免疫抑制作用。因此，用于阻断LILRB4的抗体已在临床试验中用于治疗血液瘤和实体瘤，在自身免疫和炎症疾病方面也具有广阔潜力。 今年发表在《科学-转化医学》的新研究发现，阿尔茨海默病患者的脑组织中，中枢神经系统的免疫细胞——小胶质细胞表面也大量表达LILRB4，并且小胶质细胞清除β淀粉样蛋白斑块的能力因此受到抑制。根据这项研究，靶向LILRB4的抗体具有清除大脑毒性蛋白的潜力，有望为神经退行性疾病提供免疫疗法。 ▲在阿尔茨海默病大脑中，β淀粉样蛋白斑块周围的ApoE蛋白（白色）与LILRB4受体（红色）结合（图片来源：参考资料[4]） NK2R：双重功效的减肥新靶点 神经激肽（neurokinin）是哺乳动物中枢和周围神经系统中的一类神经肽，在炎症、伤害性感受、平滑肌收缩、上皮细胞分泌和增殖中起重要作用。作为神经激肽受体家族的一员，NK2R主要被内源性神经激肽A（NKA）激活。靶向抑制NK2R的受体拮抗剂被认为有治疗哮喘、肠易激综合征、焦虑等适应症的潜在应用，但尚未有成功上市的案例。 根据哥本哈根大学团队在《自然》发表的论文，在代谢领域，NK2R有望成为降食欲、促代谢的新靶点。相比于GLP-1类疗法，新策略在降低食欲的同时还能增加能量消耗，以此实现一箭双雕的效果。研究团队开发出了模拟NKA的长效NK2R激动剂，在肥胖小鼠身上取得了单次注射即可在7天内减重10%-15%的效果。 PPARα：“老药”的抗衰老新功效 过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）主要表达于肝、心肌、肾及骨骼肌等组织中，广泛参与体内能量代谢、氧化应激、炎症等多种生物活动。PPARα激动剂已在临床上用于降低血脂、减轻动脉粥样硬化，激活的PPARα也为临床治疗2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等提供了靶点。 根据《自然》子刊Nature Aging的一篇论文，PPARα可能还是调节衰老进程的关键分子。中南大学湘雅医院等机构的研究人员发现，衰老的骨髓单核/巨噬细胞可通过旁分泌细胞外囊泡（EV）向多个组织器官传播衰老信号，而PPARα是细胞外囊泡中miRNA调控衰老和衰老相关组织功能障碍的重要靶点，PPARα及其激动剂在延缓衰老、降低年龄相关疾病风险和延长寿命方面具有潜力。 ▲研究示意图：衰老骨髓单核/巨噬细胞驱动机体衰老（图片来源：研究团队提供） IL-11：抗衰老新靶点 接下来，是两个白细胞介素成员的全新应用场景。白细胞介素IL-11为IL-6细胞因子家族的主要成员，作为一种促炎性细胞因子激活JAK/STAT信号通路，在纤维性炎症状态和癌症中可能发挥关键作用。针对特发性肺纤维化和晚期恶性肿瘤的抗IL-11疗法已进入临床试验。 今年的一项《自然》研究指出，抗IL-11疗法可用于改善衰老动物的健康。在这项研究中，杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现IL-11会激活与衰老相关的ERK-AMPK-mTORC1信号通路。使用抗体抑制IL-11，能改善老年小鼠的代谢和肌肉功能，降低癌症的发生率，延长小鼠寿命——幅度将近25%。 IL-4：使卵巢癌对免疫疗法敏感 白细胞介素IL-4在免疫应答、炎症反应、过敏反应以及抗病免疫反应中发挥着重要作用。作为Th2细胞亚型的标志性细胞因子，IL-4广泛参与免疫调节，特别是在过敏反应和自身免疫疾病的发生发展中起着核心作用。通过靶向IL-4受体来抑制IL-4通路的药物已被用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、食管炎等。 一项发表在《细胞》上的研究则发现，阻断IL-4的抗体与抗PD-1疗法同时使用，还可以提高卵巢癌患者对免疫疗法的敏感性。因为卵巢癌细胞分泌的IL-4可以重编程巨噬细胞，使其起到免疫抑制作用，降低T细胞活性，导致卵巢癌对现有的免疫疗法没有反应。临床试验的初步数据显示，IL-4阻断剂dupilumab可以改善卵巢癌患者对抗PD-1疗法敏感度，有望成为联合疗法的新帮手。 ▲研究发现IL-4可以提高卵巢癌患者对免疫疗法的敏感性（图片来源：参考资料[8]） 一项研究，发现多个潜在靶点 最后，让我们来看一类比较特殊的研究。与上述针对单个靶点的研究不同的是，这些研究应用蛋白质组学、人工智能等工具，同时发现了大量潜在的靶点信息。基于这些发现，未来的研究将深入挖掘这些潜在靶点的治疗前景。 从蛋白质组图谱中，发现26个潜力新靶点 人类蛋白质组-表型组图谱就是帮助我们深入理解疾病特征的重要工具。在今年的一篇《细胞》论文中，复旦大学团队全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱。这项研究揭示了大量蛋白质-疾病关联和蛋白质-表型关联，并且从中找到超过650种蛋白质与至少50种疾病存在联系。随后，在机器学习模型的帮助下，研究进一步识别出了具有潜在诊断和预测价值的生物标志物。这款模型对9种疾病的预测，以及36种疾病的诊断都取得了出色的结果。 最后，研究为进一步的药物研发提供了重要的靶点信息。该研究提供了对25个已知靶点的37种潜在药物重新利用机会，例如目前在癌症、感染性疾病、心血管疾病、眼科疾病等广泛疾病类型中有治疗潜力的BSG靶点，还可能用于抑郁症疗法的开发。此外，基于进一步的安全性评估，研究确立了如下方表格所示的26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点。作者指出，基于这一开放获取的图谱，未来有望找到更多全新治疗靶点，并且为疾病预测与诊断提供新见解。 揭示数千个潜在抗癌靶点 在另一项同样发表于《细胞》的研究中，贝勒医学院章冰团队、复旦大学高强团队及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明团队合作，整合了来自临床蛋白质组肿瘤分析联盟（CPTAC）的原位肿瘤样本基因组与蛋白质组表征分析数据，以及现有的其他公共数据库，为肿瘤治疗靶点提供了信息全景图，同时为癌症诊断、药物再利用以及新药物研发带来了全新见解。 研究通过综合分析，对潜在的成药靶点进行了筛选和评估，总共展示了2863个成药靶点信息（网址：https://targets.linkedomics.org）。其中，评分靠前的肿瘤治疗潜在靶点如下方表格所示。 注：其中5个层级的定义为： 1级：被任何管理机构批准用于任何癌症类型的药物所针对的靶点，这类靶点中超过30%为激酶。 2级：被批准用于治疗癌症之外的药物所针对的靶点，这类靶点中以离子通道、G蛋白偶联受体居多。 3级：处于调查、试验阶段药物所针对的靶点，其中大比例为表观遗传类药物。 4级：一些经常被小分子所靶向的蛋白质。 5级：细胞表面的膜蛋白。 ▲扫描或长按上方二维码并填写问卷，领取2024年前沿靶点列表及报道汇总 参考资料： [1] Li et al. IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target. Cell (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.03.039 [2] Shouyan Deng et al., ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion. Cell (2024) Doi: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.03.019 [3] X.L. Hu, F.Y. Chen et al., A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.024 [4] Jinchao Hou et al, Antibody-mediated targeting of human microglial leukocyte Ig-like receptor B4 attenuates amyloid pathology in a mouse model, Science Translational Medicine (2024). DOI: 10.1126/scitranslmed.adj9052 [5] Sass, F., Ma, T., Ekberg, J.H. et al. NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases. Nature (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08207-0 [6] Jing Hou et al., (2024) Aged bone marrow macrophages drive systemic aging and age-related dysfunction via extracellular vesicle-mediated induction of paracrine senescence. Nature Aging Doi: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s43587-024-00694-0 [7] Anissa A. Widjaja et al., Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature (2024) DOI: 10.1038/s41586-024-07701-9 [8] Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.006 [9] Deng et al., Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.045 [10] Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets. Cell (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.05.039 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~