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金笔奖 | 靶向
LSD1
抗
肿瘤
:药物研发的又一片蓝海
2022-08-10
·
CPhI制药在线
免疫疗法
小分子药物
{关注并星标 CPhI制药在线}
肿瘤
的发生、发展与遗传物质密切相关。研究表明,即使核苷酸序列没有变化,仍然有可能发生基因表达差异,进而导致疾病的发生。这种调节机制属于表观遗传学范畴,表观遗传学调控主要有DNA甲基化、组蛋白修饰以及微小RNA转录后调控。DNA附着于组蛋白核小体,其转录的开启和关闭受组蛋白修饰状态调节。组蛋白去甲基化酶1(lysine specific demethylase1,LSD1)可以调控组蛋白修饰状态,其表达异常与众多
肿瘤
疾病的发生和预后有密切关系。 一.组
蛋白去甲基化酶1(LSD1)
与
肿瘤
组蛋
白去甲基化酶1(LSD1)
,又被称作
KDM1A
/
AOF2
,是首个被发现得组蛋白特异性去甲基化酶。LSD1催化黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD),属于
单胺氧化酶
家族。研究显示,
LSD1
在人、鼠、昆虫和线虫等种属中均有表达,但结构均十分保守。在
LSD1
被发现之前,组蛋白甲基化修饰长期被认为是不可逆的,直到
LSD1
被发现,才了解组蛋白甲基化修饰受到组蛋白甲基化酶和去甲基化酶共同调节,保持动态平衡。 图一 组蛋白去
甲基化酶1(LSD1)
从结构来看,
LSD1
包括N端的SWIRM结构域,C端的AOL(胺基氧化酶)结构域和中心定位的Tower结构域。
LSD1
可以特异性地去除组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和第9位赖氨酸(H3K9)的单、二甲基化,从这调节基因转录(包括激活或抑制),相关过程与
肿瘤
的发生和发展密切相关。 现有的研究证实,
LSD1
可以调控
肿瘤
基因表达,促进
肿瘤
细胞的增殖、侵袭和转移。
LSD1
在
肺癌
、
胃癌
、
结直肠癌
、
膀胱癌
、
食管癌
、
前列腺癌
、
肝癌
和
神经胶质瘤
、
急性粒细胞白血病
等多种
癌症
疾病中均被发现高表达,且表达程度与
癌症
分级、恶性程度和预后均有关。 二.靶向
LSD1
的
肿瘤
治疗策略 自
LSD1
在2004年被发现以来,研究人员就开始了
LSD1
靶向治疗策略的研究,目前已在
LSD1
生物学功能研究、抑制剂开发等方面取得了较大进展(图二)。 图二
LSD1
靶向治疗发展进程 当下,开发高效、低毒的高选择性
LSD1
抑制剂已经成为药物开发领域的热点。
LSD1
抑制剂按照作用机制可分作两类:不可逆抑制剂和可逆抑制剂。不可逆抑制剂按照结构主要有苯环丙胺类、炔丙基胺类以及苯乙肼类3类,其都是通过与
LSD1
的辅因子FAD形成加合物从而抑制
LSD1
的去甲基化作用。目前已有7种苯环丙胺类
LSD1
不可逆抑制剂获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准进入临床,包括
Tranylcypromine
、
ORY-1001
、
ORY-2001
、
GSK-2879552
、
IMG-7289
、
INCB059872
和
TAK-418
(其中,
GSK-2879552
、
INCB059872
以及
TAK-418
的多项临床试验因为安全性、脱靶效应等问题而终止),涉及的癌种包括:
急性髓系白血病
、
小细胞肺癌
、
骨髓增生异常综合征
等。可逆抑制剂方面,
LH-1802
进入了临床研究准备阶段,
CC-90011
和
SP-2577
进入了临床评估阶段。 图三
LSD1
靶向分子 三.代表
LSD1
抑制剂 1.MAOs相关抑制剂——Tranylcypromine(TCP)
LSD1
属于单胺氧化酶,其催化区域与
MAO
-A、
MAO
-B具有同源性。正因如此,早期开发的
LSD1
抑制剂多与
MAO
-A和
MAO
-B有关。Tranylcypromine(
trans
-2-phenylcyclopropylamine,TCP),对FAO超家族的单胺氧化酶A(MAO-A)和
B(MAO-B)
的抑制活性分别为Ki = 102 μmol·L−1和Ki = 16 μmol·L−1,可抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的分解,从而提高大脑中神经递质水平。该药物在1961年被FDA批准用于治疗
深度抑郁症
。做为
MAOs
抑制剂,TCP最早证实可抑制
LSD1
的催化活性。 TCP对FAO超家族的选择性较差,是一种非特异性的
LSD1
抑制剂。研究显示,抑制
LSD1
可以增强视黄酸受体抑制剂全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)
急性髓系白血病(AML)
治疗的敏感性。2014年,马丁路德·哈勒维腾贝格大学发起了一项ATRA与TCP联用的I/II期临床研究(NCT02261779),旨在探讨分析TCP与ATR联用对复发或难治性AML患者的可行性、安全性、有效性。在该研究中,TCP(片剂)10 mg口服/d,
ATRA(软胶囊剂)
按45 mg·m-2的剂量从第7天开始口服,治疗周期1年。2015年,研发人员一项针对
TCP
的临床研究(NCT02717884),主要研究
TCP
对非M3型AML或
MDS
患者对ATRA致敏性影响的临床I/II期研究。2020年,研究人员又发起了一项评估TCP和
ATRA
联合治疗复发或难治性AML和
MDS
的安全性以及耐受性的临床I期研究。临床研究结果显示,
LSD1
抑制剂TCP可以增强
AML
细胞对ATRA敏感性,并可能恢复
MDS
和
AML
患者对ATRA的敏感性。并且,TCP和ATRA联用显示出了较高的耐受性和安全性。 2.首个进入临床研究的可逆
LSD1
抑制剂——
CC-90011 CC-90011
是首个进入临床研究的可逆
LSD1
抑制剂,其对
LSD1
的半数抑制浓度IC50 = 0.25 nmol·L−1。2021年,生物制药龙头——新基医药/赛尔基因(Celgene Corporation)针对
CC-90011
开展了一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究(NCT04748848),用于评估
CC-90011
与
AML
传统疗法(
BCL-2
抑制剂维奈托克(venetoclax)和
胞嘧啶核苷类似物DNMT抑制剂阿扎胞苷(azacitidine)
)联用治疗
AML
的安全性、耐受性和疗效。研究显示,
CC-90011
与
AML
传统疗法联用可以抑制与
AML
发病机制相关的异常
LSD1
活性,增加
AML
患者对传统疗法的敏感性。 近期,研究人员发起了一项针对
CC-90011
与广谱抗菌药物
利福平(rifampicin)
或
伊曲康唑(itraconazole)
联合用于
复发或难治性实体瘤
和
非霍奇金淋巴瘤
的安全性和有效性研究临床实验(NCT02875223)。此外,研究人员针对
CC-90011
发起了多项目临床研究,包括NCT03850067、NCT04350463、NCT04628988等。已有的临床研究结果显示,
CC-90011
耐受性好,药代动力学特征优势明显,单用和联用用于
肿瘤
治疗的前景看好。 小结
LSD1
做为一个
肿瘤
药物的新靶点,自被发现以来,迅速成为了医药研究领域的热点。近年来,
LSD1
抑制剂研究如火如荼,取得了较大的进展,多款药物成功进入临床研究,并表现出了很大的应用前景。目前,虽然尚未有
LSD1
抑制剂成功上市,但数据已经证明了
LSD1
是一个优秀的
肿瘤
治疗靶点,随着研究的不断深入,
LSD1
必定在
肿瘤
治疗上大有作为。 参考文献: 1.Annual review of lysine-specific demethylase 1 (
LSD1
/KDM1A) inhibitors in 2021,2022; 2.
LSD1
在
肿瘤
中的研究进展及其抑制剂的开发现状,2020; 3.
组蛋白去甲基化酶 LSD1 抑制剂
临床研究进展,2022. 作者简介:云天,药物化学博士,主要从事小分子药物研究,尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究,已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。智药研习社8月培训会报名来源:CPhI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
急性髓性白血病
热带钙化性胰腺炎
肝癌
[+14]
靶点
KDM1A
MAO
MAO-B
[+1]
药物
硫酸反苯环丙胺
Iadademstat
Vafidemstat
[+13]
标准版
¥
16800
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