半个世纪的等待，罕见肿瘤新药米托坦片终在国内获批上市

2023-09-11

优先审批上市批准申请上市

关注并星标CPHI制药在线 9月8日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中国获批上市。根据优先审评公示信息，该药本次获批的适应症为肾上腺皮质癌（ACC）。截图来源：NMPA官网肾上腺位于肾脏上方，可产生激素，包括皮质醇、醛固酮和男性性激素。这些腺体中的肿瘤很常见，但肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的侵袭性癌症，生长在腺体外部。肾上腺肿瘤会导致多种激素产生过多。肾上腺皮质癌的症状包括面部、胸部和背部毛发过度生长，以及恶心/呕吐、肌肉无力、背部和腹部疼痛、排尿次数增多、体重增加、高血压和高血糖。用手术切除受影响的肾上腺通常是首选治疗方法，目前仅有米托坦一款药物，获得批准用于治疗肾上腺皮质癌。图片来源：香港迈极康医疗中心米托坦是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的适应证为 ACC 的唯一药物，其通过抑制线粒体呼吸、引起线粒体相关膜功能障碍及内质网应激等途径减少 ACC 细胞增殖，同时通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平进而降低 ACC 细胞分泌功能，是多个国际指南和共识推荐的 ACC 首选辅助治疗药物。米托坦治疗期间需维持血药浓度在 14 ～ 20 mg /L 之间，监测药物相关不良反应，并警惕与其他药物的相互作用。 2022年11月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已将米托坦片的上市申请纳入了优先审评，针对的适应症为：晚期（不可切除、转移性或复发性）肾上腺皮质癌（ACC）的对症治疗。10个月即获得快速批准，这也是该药本次在中国获批的适应症。截图来源：CDE官网米托坦是农药滴滴滴的片剂？米托坦严格意义上来说，是一种剧毒杀虫剂。这款药物的中文名叫滴滴滴（DDD），是另一款农药滴滴涕（DDT）的同类化合物。DDT在国内一度家喻户晓。它在上世纪80年代是农村用于杀死老鼠与其他害虫的主流农药。关于米托坦的通俗解释是，它是细胞抑制剂和杀虫剂。作为肿瘤药物，它的基本成分"是一种类固醇激素合成抑制剂和抑制细胞生长的抗肿瘤药物"。 1945年，化学家Haller等从DDT的配方中，发现并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性质与DDT类似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美国国家癌症研究所Bergenstal及其同事的注意。他们发现给狗口服使用DDD或Rothan这两款混合杀虫剂，会引起肾上腺皮质的细胞毒性和萎缩，包括肝损害。这两种农药混合后出现的潜在治疗作用于1949年首次得到认可，当时的一位医生Nelson在报告中说，这种农药在狗身上的作用较为强烈，在人身上的作用一般。当时人们普遍认为这是一种狗药。 1960年，Bergenstal及其同事在美国内科医师学会第41届年会上提出了对肾上腺皮质癌化学治疗的方法，并将这种改良后的"农药"，率先在转移性肾上腺皮质癌（ACC）患者中临床应用，并使肿瘤消退。随后的报告支持了这款"农药"在无法切除的ACC中的作用；这可能是人类历史上第一次使用农药"DDD"治疗肾上腺皮质癌，这也是自肾上腺皮质癌于1886年发现后，首次有一个针对性的药物。 Lysodren米托坦（mitotane）于1970年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肾上腺皮质癌，并于2004年被欧洲药品管理局（EMA）列为罕见病药物。随后，米托坦在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中国香港（1989年）、韩国（2001年）等多个国家和地区批准上市。米托坦原由美国施贵宝公司（Bristol Myers Squibb SpA）生产，后转让至欧洲法国HRA公司生产，目前法国Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生产持证商，且全球仅有该药厂一家生产。2018年、2019年中国曾通过临时进口途径（不用临床试验）进口了部分药品，但并未能解决国内肾上腺皮质癌病人的用药难问题。据估计，在中国可能有10000名左右的肾上腺皮质癌病人。杰谛医药将米托坦收入囊中公开资料显示，HRA Pharma Rare Diseases已委托杰谛医药作为大中华地区唯一指定的米托坦独家授权代理商，负责米托坦在中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾地区等地的药品注册、医保申请、推广服务和患者支持工作。杰谛医药是一家专注于罕见病医药服务的公司。除米托坦外，杰谛医药近两年还计划在中国大陆上市肝豆状核变性治疗药物盐酸曲恩汀；杜氏肌营养不良症（DMD）治疗药物爱塔乐伦；I型酪氨酸血症治疗药物尼替西农；N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（NGASD）、丙酸血症和急性高氨酸血症治疗药物卡谷氨酸等等，致力于满足国内对于罕见病治疗药物缺乏之需求。米托坦血药浓度监测一直是困扰肾上腺皮质癌治疗医生和患者的重大问题。因为米托坦的有效治疗浓度窗极窄（2021版米托坦治疗肾上腺皮质癌专家共识建议建议为14-20mg/L）。低于这个浓度无法达到最佳治疗效果，高于这个浓度患者又承受了不必要的药物副作用和额外的经济压力。据了解，北京协和医院药剂科、上海的瑞金医院等多所医院已建立米托坦血药浓度测定的高效液相色谱法，并进行了上百例临床研究。但目前，中国大陆大部分医院尚不能对米托坦药物浓度进行监测，米托坦的有效性和安全性仍存在不确定性。基于以上情况，杰谛医药科技（上海）有限公司，广州阿尔法互联网医院，香港迈极康医疗中心，上海锦测医学检验所联合在中国大陆地区推出了米托坦血药浓度监测服务，旨在为目前广大通过HRA PHARMA RARE DISEASE药厂授权渠道在海外获取米托坦药物的中国大陆患者提供这项服务。据了解，米托坦这款药物在美国500毫克的价格，约为1,359美元（100片）。香港药房价格则为9000多港元。患者若按最大剂量服用，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花费4000美元左右。目前这款药物在中国大陆的定价还未可知，期待这款肾上腺皮质癌药物不是天价并且能顺利进入医保，造福更多的患者。参考来源： 1. 吉帝药品公司官网. From http://giddi.cn/productservice/show.php?id=136 2. HRA Pharma Rare Diseases官网. From https://www.hra-pharma-rare-diseases.com/our-expertise/adrenocortical-carcinoma 3. 香港迈极康医疗中心官网智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~