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艾滋病预防的关键一跃
2024-06-29
·
药智网
疫苗
放射疗法
上世纪80年代,一种不知名的病毒在美国传播开来。被这种病毒
感染
的患者,免疫系统溃不成军,出现各种
机会性感染
,最后死亡。 罪恶之源的发现是在1983年,来自美国、法国的两位学者分别独立分离出艾滋病的病原体HIV。 这种邪恶的病毒会进攻人体免疫系统的总指挥官
CD4
免疫细胞。只是俘虏还不够,HIV还会利用
CD4
细胞做自己的老巢,繁衍出无数病毒。 最终导致能够发挥作用的
CD4
越来越少,免疫系统逐渐崩溃,各种常见细菌、病毒感染都变成了致命伤害,比如
白色念球菌感染
,往往一场小
感冒
也能导致
艾滋
病人因免疫系统缺陷而致死。 虽然医学界对于
HIV
已经有足够的认识,但目前关于
HIV
的防治仍具有较大挑战:疫苗一直没能面世,药物仍不能治愈
HIV
。 当然,这并不意味着,医学界没有在努力。日前,
吉利德
抗病毒药物
lenacapavir
开展的PURPOSE 1试验最新数据,给预防带来了新的曙光: 该临床结果显示,在头对头每日口服PrEP药物的情况下,
lenacapavir
在每年注射2针的情况下,实现了0
感染
。 这意味着,
lenacapavir
有望成为预防最持久的药物,凭借依从性优势能够给
HIV
预防带来重大改变。 虽然PURPOSE1的试验结果是偶然还是必然,还有待
吉利德
跟踪更多研究去论证,但是这并不妨碍我们见证,
HIV
防治持续向前。 有限手段的挑战 30多年来,口服抗逆转录病毒药物一直是
艾滋
病毒治疗的基石,其不断提高的安全性和有效性直,接扭转了
艾滋
病毒流行最初的悲惨进程。 就目前而言,不管是暴露前的“预防”,还是暴露后的“阻断”,都有了明确的指南。 例如,对于HIV阴性个体,推荐的暴露后预防方案,包括在HIV暴露后72小时内联合使用两种或三种抗逆转录病毒药物的28天疗程,可以明确减少
艾滋病毒感染
的概率。 不过,依从性是暴露后预防的极大挑战。一项荟萃分析显示,截至2022年底,健康患者暴露后预防的总体依从率仅为58.4%,较2014年增加了1.8%。 也就是说,虽然大部分个体在暴露后会想到阻断疗法,但真正坚持到疗程结束的个体不到6成。 这样的情况下,在暴露前持续用药,更是不大现实。这无疑给艾滋病的防治工作带来了挑战。 而之所以存在这一问题,核心在于治疗方案需要每日用药,一方面繁琐会造成忘记用药,导致阻断中止;另一方面则是因为频繁给药带来的副作用问题导致停药。 综合因素导致,市场对于更长效的
HIV
药物有着极为迫切的需求。对此,药企也展开了持续的攻坚,艾滋病治疗药物进入了按月给药的频次。 例如,
葛兰素史克
的抗病毒药物
Cabenuva
,能够做到每两个月给药一次。作为全球首个
艾滋
长效注射疗法,
Cabenuva
的推出也受到了市场的关注。 2023年第四季度,
Cabenuva
销售额为2.23亿英镑,同比增长73%。基于药物销售的强劲表现,
葛兰素史克
在去年9月份,将其到2026年的HIV销售预测从之前的64亿英镑上调至70亿英镑。 如今,
吉利德
的闯入可能改变
葛兰素史克
的预期。 潜在的颠覆者 为了提高患者的依从性,
吉利德
开发了靶向HIV衣壳蛋白的长效小分子
lenacapavir
。 对于小分子药物来说,如果没有显著的化学修饰,如高度亲脂性前药,就很难实现长效给药。
lenacapavir
的分子结构方面也令人惊叹,分子量为968.28,含有10个氟原子,结构比较复杂。 这种改造,已经解决了开发长效
HIV
疗法的一大难点,避免药物被肝脏清除。也就是说,
lenacapavir
拥有很长的半衰期,口服给药后的中位半衰期为10至12天,皮下注射给药后为8至12周。 在2/3期临床试验CAPELLA中,对于对多种抗病毒药物产生耐药性的
HIV感染
者,73%的患者在接受一次皮下注射
lenacapavir
治疗26周后,仍能将
HIV
病毒水平维持在无法检测到的水平。也就是说,达到了只需6个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。 2022年8月,
lenacapavir
在欧盟首次获批,可用于与其他抗逆转录病毒药物联合用于患有
多重耐药HIV感染
的成人患者;2023年9月获得
FDA
批准上市。 在今年的机会性感染大会上,
吉利德
和
默沙东
宣布了长效HIV口服组合疗法
islatravir
和
lenacapavir
的2期临床试验最新结果。在24周时,该组合疗法保持了高比率(94.2%)
HIV
患者的病毒抑制(
HIV
-1 RNA<50拷贝/毫升)。 因此,研究者认为这一组合具有成为首款每周一次治疗
HIV
口服组合疗法的潜力。 而日前PURPOSE1试验最新数据的公布,则预示着
lenacapavir
具有改变“预防指南”的潜力。 PURPOSE 1试验,在南非和乌干达招募了5300多名女性,治疗组为一年注射2次
lenacapavir
,对照组为每日口服PrEP药物
Descovy
或
Truvada
。 最终结果显示,在
lenacapavir
组的2000多名女性中,在试验期间没有发生
感染
,而
Descovy
组的发病率为每100人年2.02例,
Truvada
组为1.69例。 也就是说,每年2针的情况下,
lenacapavir
能够实现艾滋病0
感染
,这也是其受到市场关注的原因。 当然,上述PURPOSE 1的临床结果是不是绝对靠谱,还需要
吉利德
继续证明。
FDA
批准之前,
吉利德
还需要复现此次的3期结果,因为
吉利德
此前没有进行中期研究,仍存在不确定性。 对此,
吉利德
的策略是,等待PURPOSE 2试验数据的读出做进一步验证。PURPOSE 2试验主要在阿根廷、巴西、墨西哥、秘鲁、南非、泰国和美国的男性行为者、跨性别男性和女性中评估PrEP的长效药物。 该研究的结果预计将2024年底或2025年初公布。
吉利德
的计划是将两项关键试验的数据结合起来,以寻求
FDA
的批准。 届时,
lenacapavir
是否能够继续其100%的预防效果,也将最终揭晓。 能否成为关键一跃? 如果
lenacapavir
能够继续证明自己,无疑将成为艾滋病预防的关键一跃。 在预防领域,市场最开始期待的是疫苗。 1984年,时任美国卫生部长玛格理特·海克勒在一场新闻发布会上宣布,HIV是导致艾滋病的元凶,并乐观预测疫苗在两年内就能面世。 然而,在此后近40年间,从一开始的灭活疫苗、减毒活疫苗,再到蛋白亚单位疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等新思路,科学家尝试了多种路线,以及不同路线结合的“联合疫苗”,几千亿的研发费用、近百款疫苗,皆未能取得成功。 没办法,
HIV
太过原始、简单,以至于它有近乎无限的变异可能,这也导致了疫苗入局者需要面对重重挑战。 去年1月份,在大型3期临床失利之后,
强生
彻底停止了其
传染病
研发部门的运作。在全球HIV疫苗攻坚战中,又一位强力选手接近退出。这似乎也在告诉市场,入局HIV疫苗研发领域一定要慎重。 而抗病毒药物虽然能够起到预防的效果,但正如上文所说,依从性是极大的挑战。在依从性问题难以解决的前提下,艾滋病的预防仍会存在较大的盲区。 而如今,
lenacapavir
在1年2针的前提下,极大提高患者依从性的同时,还实现100%的预防效果,这无疑使其能够实现疫苗功能的部分替代。虽然小分子药物无可避免会出现耐药性问题,但其仍然提供了一个新选择。 事实上,市场已经对
lenacapavir
充满了期待。海外分析师认为,如果PURPOSE 2临床成功,
lenacapavir
在
HIV
预防和治疗方面的全球峰值销售额将达到30亿美元—40亿美元。而随着最新临床数据公布之后,
吉利德
股价也是应声大涨8.46%。 显然,尽管在ADC等领域接连受挫,但
吉利德
在抗
病毒感染
领域的积累,仍不可小觑。 如果
lenacapavir
能够兑现预期,无疑也会激励更多的选手加入
HIV
防治的攻坚,持续推动防治手段的迭代,最终距离攻克
HIV
越来越近。 来源 | 氨基观察(药智网获取授权转载) 撰稿 | 郑晓 责任编辑 | 八角 声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Gilead Sciences, Inc.
葛兰素史克(中国)投资有限公司
US Food & Drug Administration
[+2]
适应症
感染
机会致病菌感染
普通感冒
[+3]
靶点
CD4
药物
来那帕韦
卡博特韦/利匹韦林
依斯拉韦
[+2]
标准版
¥
16800
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