不突变，也助纣为虐！

2023-12-21

信使RNA

*仅供医学专业人士阅读参考大家经常听到的癌症治疗靶点，往往名称都是“XX突变”，但有一些靶点也不那么按套路出牌，即使是未发生突变的野生型，也有可能参与癌症的发生发展，一样得想办法打击才行。如果让奇点糕来举例说明，那奇点糕第一个想到的必然是异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：突变型IDH1是急性髓系白血病（AML）、胆管癌等多个“小众癌症”中已被确立的治疗靶点[1]，但近年来的多项研究表明，野生型IDH1在许多肿瘤中存在过表达，且促癌作用不容小视。近日，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤医院谭锋维、中国医学科学院药物研究所花芳团队在《科学·转化医学》期刊发表了最新研究成果，首次揭示野生型IDH1会通过激活肿瘤起始细胞（TICs）的丝氨酸代谢，参与影响非小细胞肺癌（NSCLC）干性和化疗耐药，因此野生型IDH1有望成为NSCLC靶向治疗的潜在“代谢靶点”[2]。论文首页截图早在2012年，谭锋维教授所在的医科院肿瘤医院团队就通过蛋白组学研究发现，NSCLC中存在IDH1的显著过表达，且其与患者不良生存预后显著相关[3]，但当时靶向IDH1的小分子药物尚未成功问世，IDH1还只有作为预后标志物的潜力，而后来其它学者的研究才明确，肺癌中过表达的是野生型IDH1而非突变型。本次研究的目标则是明确野生型IDH1在NSCLC发生发展中的作用，这里奇点糕还要插句嘴，单独解释一下前面说到的“肿瘤起始细胞”，这类细胞从特点上来说和癌症干细胞（CSCs）颇为相似，有学者会直接将两类细胞视为一类，但也有一些不赞同的声音，总之大家只要知道它们具有干细胞样特点，而且对癌症的发生发展、复发转移、治疗耐药都很重要就行。研究者们首先评估了NSCLC细胞中IDH1水平与代谢路径的相关性，发现受IDH1水平影响最明显的是丝氨酸-甘氨酸一碳代谢通路（serine and glycine one-carbon pathway），其中PHGDH、PSAT1两种丝氨酸合成关键酶的表达水平均与IDH1正相关，在肺癌组织中也能观察到它们三者的表达显著上调。肺癌中的IDH1水平与丝氨酸-甘氨酸一碳代谢通路相关IDH1对PHGDH、PSAT1两种关键酶的调控方式有所不同：面对PHGDH，IDH1是通过与其发生相互作用，阻碍它在K330位点被泛素化及此后的降解（由Parkin蛋白介导）；而IDH1对于PSAT1水平的影响则发生在mRNA层面，IDH1同样能通过阻碍泛素化和降解，增强RNA结合蛋白FXP1的稳定性，由此间接调控PSAT1 mRNA的稳定性，使其翻译更容易起始。两种丝氨酸合成通路关键酶被IDH1“护住”，自然会使肺癌细胞中的丝氨酸合成增多，抵抗单纯的丝氨酸/甘氨酸限制型饮食干预；而且研究者们在肝癌、肠癌细胞系中也能通过上调IDH1复现相同的现象，说明野生型IDH1可能以同样的方式影响多种实体瘤。进一步实验还证实，高表达的IDH1能通过激活WNT信号通路维持NSCLC TICs的干性，并增加嘧啶合成来介导NSCLC细胞对吉西他滨化疗的耐药；敲除IDH1或以特定多肽（PPH5）结合IDH1，阻断其对PHGDH、PSAT1的保护作用，则可逆转IDH1的上述不利影响，从而成为肺癌靶向治疗的新选择。参考文献：[1]Pirozzi C J, Yan H. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021, 18: 645-661.[2]Zhang C, Yu J-J, Yang C, et al. Wild-type IDH1 maintains NSCLC stemness and chemoresistance through activation of the serine biosynthetic pathway[J]. Science Translational Medicine, 15(726): eade4113.[3]Tan F, Jiang Y, Sun N, et al. Identification of Isocitrate Dehydrogenase 1 as a Potential Diagnostic and Prognostic Biomarker for Non-small Cell Lung Cancer by Proteomic Analysis[J]. Molecular & Cellular Proteomics, 2012, 11(2): M111. 008821.本文作者丨谭硕

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