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双重疗效!
南京医科大学
等发文:抑制
肿瘤
进展,提高化疗疗效!
2023-12-29
·
今日头条
临床研究
免疫疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)
是一组高度异质的成熟 T 细胞恶性肿瘤。目前一线治疗的疗效令人沮丧,迫切需要新的药物来改善患者的预后。干扰素基因环GMP-AMP合成酶刺激因子(cGAS-STING)通路与肿瘤促进之间存在密切关联,揭示了潜在的治疗靶点。 12月25日,
南京医科大学
金晖、李建勇、范磊和
南通大学
施文瑜共同通讯在期刊《Advanced Science》山发表题为“Targeting the cGAS-STING Pathway Inhibits Peripheral T-cell Lymphoma Progression and Enhances the Chemotherapeutic Efficacy”的研究论文, 本文旨在研究
cGAS
抑制剂的潜在分子机制、效率、潜在敏感性指标和前瞻性联合治疗方案。研究首次证明激活的
cGAS-STING
通路在
PTCL
进展中起致癌作用。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202306092 研究背景 01
外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL)
是一组起源于成熟 T 淋巴细胞的高度异质性淋巴恶性肿瘤,占
非霍奇金淋巴瘤
的 10-15%。
PTCL
包括近 30 种不同的亚型,包括
血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 (AITL)
和未另行指定的 PTCL (PTCL-NOS),这两种最常见的亚型占
PTCL
病例的 50% 以上。
PTCL
的临床表现通常以
炎症
表型为主,包括
皮疹
、
过敏
、
发热
和
自身免疫性溶血性贫血
;
炎症
标志物水平越高意味着预后越差。
PTCL
具有复杂的临床病理特征和诊断困难,导致PTCL高侵袭性和快速进展的分子机制仍未确定。此外,传统化疗仍然是
PTCL
的一线治疗方法;然而,复发率和进展率极高。因此, 需要新的药物和治疗策略来改善
PTCL
患者的预后,尤其是复发/难治性(RR)患者。 环GMP-AMP干扰素基因合成酶刺激因子(cGAS-STING)信号通路是一种与
炎症
和自身免疫相关的胞质双链DNA(dsDNA)感应通路。
cGAS-STING
触发先天免疫反应和干扰素信号传导,诱导炎性细胞因子和干扰素产生,以抵御微生物病原体的入侵。
cGAS-STING
通路在抗
肿瘤
免疫中起着至关重要的作用,因此可能是免疫治疗的一个有前途的药理学靶点。几种
STING激动剂
STING
激动剂已在临床试验中进行了研究;然而,他们的结果并不令人满意。越来越多的证据表明,
cGAS
-
STING
通路可促进
肿瘤
转移并诱导免疫抑制性
肿瘤
微环境(TME)。 尽管
cGAS-STING
通路在
肿瘤
中具有双重功能,但其在
PTCL
中的作用尚不清楚。 研究进展 02 DNA 损伤化疗是激活
cGAS
-
STING
通路的胞质 dsDNA 的关键来源。
阿霉素(DOX)
和
依托泊苷(ETO)
是两种破坏DNA结构的典型药物,是
PTCL
的主要一线治疗选择。因此,在
PTCL
中探究DOX和ETO对
cGAS-STING
通路的影响。 激光共聚焦显微镜共定位显示,与对照细胞相比,DOX处理增加了
PTCL
细胞中的细胞质dsDNA,包括线粒体dsDNA(图7A-D)。 正如预测的那样,
cGAS
-
STING
通路的激活显示在WB结果中(图7E-H)。此外,与ND AITL标本或正常淋巴结相比,IHC染色进一步证实了RR AITL标本中dsDNA表达和
cGAS-STING
通路激活的增加(图7I-L)。我们计算了(G150加DOX)和(G150加ETO)的组合指数,以研究
cGAS
抑制剂是否可以与DOX或ETO协同作用以增强
肿瘤
细胞杀伤,并观察到两种联合方案的协同作用(组合指数<1)(图7M,N)。人携带
PTCL
的NOD-SCID小鼠单独用DOX或与G150或DOX联合处理(图7O)。添加 G150 可增强 DOX 单一疗法诱导的
肿瘤
缩小,且无明显体重减轻(图 7P、Q )。DOX处理诱导dsDNA、p-STING和Ki67上调(图7R)。
cGAS-STING
通路在
PTCL
中的作用机制如图7S所示。 化疗药物可激活
cGAS
-
STING
通路,
cGAS
抑制增强PTCL的肿瘤杀伤作用 研究结论 03 我们的研究表明,
cGAS-STING
通路通过增强DNA修复和增殖来部分促进PTCL的进展,这也可能引发化疗耐药和复发。 本研究可能部分揭示了一线治疗的不足,为cGAS-STING通路相关抑制剂在
PTCL
中的临床应用奠定了基础。此外, 我们的研究结果暗示了抗炎药治疗
PTCL
的潜力。因此,
CLK1
可能是选择符合
cGAS
抑制剂治疗条件的患者的有效工具。 此外,CSPS优化了现有
PTCL
预后模型的性能。然而,我们的研究受到少数患者和
PTCL
亚型的限制。因此,需要国际、多中心、大规模的临床试验来验证我们的发现。 图 1O 总结了
cGAS-STING
通路的致癌作用以及
AITL
中 Tfh 肿瘤与 B 细胞之间的相互作用。 参考资料: https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202306092 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
南京医科大学
南通工学院
适应症
肿瘤
外周T细胞淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤
[+6]
靶点
CGAS
STING
CLK1
药物
抗EGFR抗体-STING激动剂(ImmuneSensor)
盐酸多柔比星
依托泊苷
标准版
¥
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