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靶向新策略!樊代明院士团队最新研究发现
胃癌
化疗耐药性新机制
2024-03-31
·
今日头条
临床1期
信使RNA
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 化疗耐药性是
胃癌(GC)
GC
)治疗失败的主要原因。异质核糖核蛋白 A2B1 (hnRNPA2B1) 是一种 N6-甲基腺苷 (m6A) 结合蛋白,参与多种
癌症
。然而,m6A 修饰和
hnRNPA2B1
是否在 GC 化疗耐药中发挥作用在很大程度上是未知的。 2024年3月21日,空军军医大学(第四军医大学)樊代明院士、赵晓迪副教授、卢瑗瑗副教授共同通讯在《Cancer Communications》上发表题为“N6-methyladenosine reader hnRNPA2B1 recognizes and stabilizes NEAT1 to confer chemoresistance in gastric cancer”的研究论文,我们的研究结果表明,
hnRNPA2B1
与 lncRNA NEAT1 相互作用并稳定 lncRNA NEAT1,这有助于通过 Wnt/β-catenin 途径维持干性并加剧 GC 的化疗耐药性。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/cac2.12534 研究背景 01
胃癌(GC)
GC
)是全球第五大常见
恶性肿瘤
,也是
癌症
相关死亡的第四大原因。化疗是
GC
临床治疗的基本手段和支柱,可显著缩小
肿瘤
大小,改善转移性
GC
患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而,内在和获得性耐药会阻碍化疗的疗效,并在疾病进展中起至关重要的作用,导致 5 年操作系统低于 10%。因此, 了解癌细胞如何抵抗化疗诱导的细胞死亡非常重要。 N6-甲基腺苷(m6A)是真核RNA中最普遍的修饰,与多种生理过程有关,包括耐药性。m6A RNA修饰过程受写入器、橡皮擦和读取器的动态相互作用调节。异质核糖核蛋白 A2B1 (hnRNPA2B1)是一种m6A读取器,是多种恶性行为的关键参与者,包括
肿瘤
发生、血管生成、转移和化疗耐药。我们之前已经发现长链非编码RNA(lncRNA)MIR100HG与
hnRNPA2B1
相互作用,促进
转录因子7样2(TCF7L2)
的mRNA稳定性,这有助于
结直肠癌(CRC)
的
西妥昔单抗
耐药性和转移。然而,
hnRNPA2B1
在
GC
中的研究还很差,其详细的生物学功能和相应的分子机制,特别是在
GC
的耐药性方面,仍有待研究。 核富集丰本 1
(NEAT1)
是一种广泛表达的 lncRNA,参与多种生理和病理过程,例如免疫反应、
病毒感染
、
肿瘤
发生和
神经退行性疾病
。
NEAT1
通过与 RNA 结合蛋白(RBP)、募集转录因子或作为竞争性内源性 RNA 来改变靶基因表达,从而调节基因表达,从而驱动
肿瘤
的发生和进展。
消化系统癌
中
NEAT1
的上调与
肿瘤
大小、TNM 分期、远处转移和不良预后显著相关。然而,
hnRNPA2B1
和
NEAT1
之间的关系仍有待进一步研究。 Wnt/β-catenin通路是参与胚胎发育、组织稳态和细胞增殖的关键信号级联反应。研究表明,
Wnt
/
β-catenin
通路的异常激活有助于 GC 的肿瘤发生、进展和转移。这种失调导致癌细胞内的干性特性增加,其特征是自我更新能力和分化潜力。然而,
hnRNPA2B1
是否与
Wnt
/β-catenin通路和干性特性有关,需要进一步探索。 研究结果 02 本研究,我们在GC细胞和组织中发现
hnRNPA2B1
的表达升高,特别是在多重耐药(MDR)GC细胞系中。
hnRNPA2B1
的表达与
GC
患者的不良结局相关,尤其是在接受
5-氟尿嘧啶
治疗的患者中。沉默 hnRNPA2B1 通过抑制细胞增殖和诱导体外和体内凋亡,有效地使 GC 细胞对化疗敏感。在机制上,
hnRNPA2B1
以 m6A 依赖性方式与长链非编码 RNA NEAT1 相互作用并稳定。 此外,
hnRNPA2B1
和
NEAT1
共同通过
Wnt
/β-catenin 信号通路增强
GC
细胞的干性特性。在接受化疗的
GC
患者的临床标本中,与应答者相比,无反应者
hnRNPA2B1
、
NEAT1
、
CD133
和
CD44
的表达水平显著升高。 总之,本研究已将
hnRNPA2B1
/
NEAT1
/
Wnt
通路确定为
癌症
干性的新型上游调节因子,为
癌症
中癌细胞干性的失调提供了见解(图 9)。 hnRNPA2B1介导的
NEAT1
表达调节对GC化疗耐药性影响的模型 研究结论 03 本研究探讨了
hnRNPA2B1
在GC化疗耐药中的潜在作用和机制。 我们发现 GC 中
hnRNPA2B1
的上调与不良的临床结果有关,并且
hnRNPA2B1
可以通过与
NEAT1
相互作用并以 m6A 依赖性方式增加其稳定性来诱导化疗耐药性。此外,
hnRNPA2B1
和
NEAT1
通过 Wnt/β-catenin 途径协同增强干性特性并加剧化疗耐药性。 本研究表明,
癌症
干性相关hnRNPA2B1/
NEAT1
轴可能代表了GC化疗耐药的新机制。靶向该轴可能为化疗耐药性GC提供一种新颖有效的治疗策略。 参考资料: https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/cac2.12534 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
-
适应症
胃癌
肿瘤
结直肠癌
[+3]
靶点
GcMAF
HNRNPA2B1
TCF7L2
[+5]
药物
西妥昔单抗
氟尿嘧啶
标准版
¥
16800
元/账号/年
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