阻止司美格鲁肽停药反弹？GLP-1基因疗法来袭

2024-07-01

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基因疗法临床结果临床研究

正文共：1978字 6图预计阅读时间：5分钟无需长期口服或注射用药，仅需一次性治疗，便能实现长期降糖、减重效果。基因疗法能否改变GLP-1游戏规则？当地时间2024年6月23日，在2024年的美国糖尿病协会（ADA）会议上，Fractyl Health口头报告了旗下GLP-1基因疗法Rejuva的最新临床前数据。图1：Fractyl Health新闻稿（图片来源：Fractyl Health）结果显示，单次Rejuva给药可减少饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中的脂肪质量，改善血糖控制。同时，Rejuva还有潜力预防司美格鲁肽停药后血糖和体重反弹。 Rejuva是一款基于新一代腺相关病毒（AAV）的胰腺GLP-1基因疗法，用于治疗肥胖和2型糖尿病（T2D）。给药途径是通过内窥镜，将内置的注射针穿刺胃壁进入胰腺，此时载有GLP-1基因的AAV便可输送至目标位置，从而帮助患者持久表达GLP-1。图2：Rejuva机制及给药途径（图片来源：Fractyl Health）此前，在2023年欧洲糖尿病研究协会上，Fractyl公布了Rejuva在治疗15天的疗效结果，与活性对照组司美格鲁肽相比，Rejuva组减重效果可达24.8%，而司美格鲁肽组减重效果为18.4%（p<0.01，每组n=10）。图3：在DIO小鼠中有效性研究设计（图片来源：Fractyl Health）而此次公布的则是Rejuva治疗8周的疗效结果。在治疗第4周时，Rejuva组脂肪质量减少21%，而司美格鲁肽组减少16%，但由于两组均保持了瘦肉组织量，体重仅降低5%。在治疗第8周时，司美格鲁肽停药组的脂肪质量反弹至比基线低1%（无统计学意义），而经Rejuva治疗的司美格鲁肽停药小鼠则维持了17%的脂肪减少（p<0.01）以及22%的体重下降（p<0.0001）。所有干预组的葡萄糖和胰岛素水平，都与观察到的脂肪量变化相对应。图4：研究8周及研究结束后，Rejuva与司美格鲁肽的体重变化（图片来源：Fractyl Health）对此，Fractyl的首席执行官Harith Rajagopalan表示，Rejuva可以模仿人体内自然发生的GLP-1的生理释放。可以说，仅看此项研究结果，Rejuva的减重效果或优于司美格鲁肽，且具有解决停药后反弹问题的潜力。但这样的结果，却并未令投资者满意。一是因为研究进展慢，二是因为Rejuva前景并不乐观。此前在第83届ADA会议上，Fractyl曾计划于2024年开始在糖尿病和肥胖症患者中测试Rejuva，如今却将时间线拉长至2025年。图5：Fractyl的管线布局（图片来源：Fractyl Health）其次，Rejuva拥有诸多不确定性。如对于糖尿病患者而言，Rejuva是否也是长期有效？副作用如何确保长期控制？对于肥胖者而言，是否需要持续减重？等等。因此，Fractyl的股价自今年2月IPO以来，股价跌了大约73.18%。图6：Fractyl的股价（图片来源：Fractyl Health）值得注意的是，据行业媒体endpoints news报道，诺和诺德最近在波士顿外开设了一个研究中心，专注于基因药物。其领导人在今年2月份透露，他们正在研究可以补充其减肥药物的基因药物，但尚未透露对制造基因治疗版本的Wegovy的兴趣。礼来公司也在波士顿也建立了一个基因研究中心，但对GLP-1基因疗法的前景保持沉默。作为目前最热的研发领域之一，减重。无论是MNC还是biotech均开展了各式各样的“差异化”布局，包括剂型改变，拓展适应症（心血管、MASH、增肌等），新技术（小核酸，基因疗法）等。仅以基因疗法为例，除了GLP-1，还有诸多研发方向。减少脂肪并保留肌肉。Wave公司使用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的小干扰RNA（siRNA）成功沉默了INHBE基因，从而在减少脂肪的同时保留了肌肉，目前处在临床前阶段。开发罕见突变基因，预防肥胖。再生元针对GPR75基因突变开展了3个项目，与Alnylam合作开发siRNA疗法，与阿斯利康合作开发小分子疗法，自己开发抗体疗法。据悉，具有一个或多个GPR75基因失活拷贝的人平均体重轻了12磅，且与没有这种突变的人相比，肥胖风险降低了54%。强化线粒体，燃烧脂肪。巴塞罗那大学正在研究一款体外基因疗法，以创建并植入产生CPT1AM蛋白的细胞，该蛋白在线粒体中调节脂肪酸氧化，提高患者身体燃烧脂肪的能力。总而言之，研发思路与方向有很多，但想仅靠一两个基因解决肥胖症，不太现实。即便可以，也需要考虑副作用，医学伦理等众多问题。不过毋庸置疑的是，随着研究的深入，未来世界再无肥胖症，人人都能拥有理想的身材，也是可以畅想一下的。参考资料： Fractyl Health官网雪球官网试图超越GLP-1?肥胖的基因疗法（生物医药小编）其他公开资料封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 出海的机会来啦！中国创新药企看过来！~ 艾伯维，自免再加码默沙东 HER3 ADC HER3 ADC上市受阻点击这里，发现价值信息！