20年来FDA获批肿瘤治疗药物的发展趋势

2023-08-28

临床研究

21世纪以来，肿瘤治疗领域发生了巨大变化，大幅度地改善了肿瘤患者的治疗效果。美国FDA药物评价与研究中心肿瘤疾病办公室的研究人员总结了从2000年1月1日到2022年10月31日期间FDA批准肿瘤治疗产品的趋势。研究结果表明，21世纪以来，由于靶向治疗的批准，肿瘤适应症批准率增加，新治疗方法的引入率也有所增加。其中，激酶抑制剂（Kinase inhibitors）是批准产品和适应症数量最多的产品类别；尽管免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）在2011年才首次获批进入市场，但获批产品和适应症数量仅次于激酶抑制剂。其他趋势包括对生物标志物定义的使用人群的获批略有增加，以及开始出现与肿瘤部位无关（Tumour-site-agnostic）药物的批准。关于肿瘤治疗药物的研究最早可追溯到20世纪初期，“化学治疗”这一术语在此时期被创造出来。1949年，FDA批准首款化疗药氮芥类药物。在此后的几十年间，肿瘤治疗药物领域一直受限于影响快速分裂细胞的系统性细胞毒类药物，这些化疗药物通常具有较大的毒性。在20世纪末和21世纪初期，随着利用癌细胞遗传易感性的“靶向治疗”的出现，肿瘤治疗药物能够选择性地杀伤癌细胞。1998年获批的治疗乳腺癌的曲妥珠单抗（Trastuzumab，抗HER2抗体）和2001年获批的治疗慢性骨髓性白血病的伊马替尼（Imatinib，一种小分子BCR-ABL抑制剂）标志着肿瘤精准治疗时代的到来。21世纪以来，肿瘤治疗药物的发展极大地改善了癌症患者的治疗效果，美国癌症患者死亡人数从1995~1999年的206人/10万人，下降到2014~2018年的155.5人/10万人。在2000年1月1日至2022年10月31日期间，FDA批准了206种不同的癌症治疗产品的573项肿瘤适应症，其中有50项为细胞毒类药物，277项为靶向化学药物，246项为靶向生物药。这些癌症治疗产品由细胞毒类药物、靶向化学药物和靶向生物药三个组组成，被分为31个类别，再细分为99个亚类。在分析期间（2000年1月1日~2022年10月31日）内，药物批准率显著增加，每年平均获批数量从2000~2004年的7.4个/年增加到2017年11月~2022年10月的56个/年，增长率达757%。2009年以来，每年靶向化学药物和靶向生物药的批准率增加，而细胞毒类药物的批准率明显降低。从2000年到2019年，靶向化学药物的批准率略高于靶向生物药，但从2020年开始，靶向生物药的批准率超过了靶向化学药物。在同期间内，癌症治疗产品在不同肿瘤部位的批准数量和批准时间不同，2015年以来，获批产品数量最多的适应症为肺癌、淋巴瘤、泌尿生殖系统肿瘤、乳腺癌、白血病，每种适应症均有超过35个产品获批。乳腺癌、白血病和淋巴瘤等适应症的批准治疗产品自2014年来显著增加，皮肤癌和甲状腺癌等适应症的批准治疗产品自2010年以来显著增加，而脑部肿瘤、头颈癌等适应症的治疗产品获批较少。在分类系统中，三组癌症治疗产品（细胞毒类药物、靶向化学药物和靶向生物药）基于作用机制被分为31种类别。为了评估单个药物类别对肿瘤治疗领域的影响，研究人员将分析期间内的每个类别的不同药物数量与每个类别的批准药物总数进行并列比较。结果显示，与其他类别相比，激酶抑制剂类有数量最多的不同药物和获批药物。免疫检查点抑制剂类药物是获批产品数量第二多的类别，尽管该类药物在2011年才首次上市，并且免疫检查点抑制剂类药物拥有数量第五多的不同药物。这些趋势表明免疫检查点抑制剂类药物自首次被批准以来的11年间对肿瘤治疗领域产生了巨大影响，也展现了激酶抑制剂类药物在肿瘤治疗产品领域中的持续重要性。除了这两大类药物外，还有29种药物对肿瘤治疗产品领域有重要贡献。抗肿瘤相关抗原（Anti-tumour-associated antigen, TAA）抗体类药物拥有数量第二多的不同产品和数量第三多的批准产品。许多细胞毒类药物比如DNA损伤剂、抗代谢物和微管抑制剂等产品在2010年以前就已经获得了大部分批准，然而从2010年开始，有53种靶向化学药物或靶向生物药与细胞毒类药物联合用药的适应症得到批准。按照肿瘤部位划分，皮肤癌和甲状腺肿瘤治疗药物自从2010年以来获得较多批准，但在2010年以前的十年间没有批准产品。在获批的37个皮肤癌治疗药物中，免疫检查点抑制剂类药物占59%（22/37），靶向BRAF或MEK靶点的激酶抑制剂占27%（10/37），剩下的14%（5/37）有双特异性抗体、Hedgehog通路抑制剂、免疫刺激剂、溶瘤病毒治疗产品等类别。关于产品亚类的趋势，31种产品类别根据具体的治疗靶点和作用机制被细分为99种亚类（Subclass），靶向生物药类的平均亚类数量（4.1）比靶向化学药物和细胞毒类药物的亚类数量（分别为3.0和2.0）高。激酶抑制剂拥有数量最多的亚类产品（21个），其次为靶向细胞毒类药物（12个）和抗TAA抗体类药物（11个）。抗PD1抗体 PD1抗体是免疫检查点抑制剂类药物类别下的一种亚类产品，获得批准产品最多（75个），是排在第二位的BCR-ABL激酶抑制剂亚类产品获批数量（27个）的三倍左右。新产品亚类的引入是评估治疗药物发展速度和创新癌症治疗方法成功转化的一种方法。新亚类的引入率从2000~2004年的3.8个/年提升至2020~2022年的6.7个/年。值得关注的是，靶向化学药物在2000~2014年的新亚类产品引入率最高，然而从2015年开始，靶向生物药的新亚类产品引入率超过了靶向化学药物。总之，这些趋势展现了肿瘤治疗药物领域的创新速度加快，越来越多的新种类治疗产品被研发出来。大部分（97.4%）的批准药物结合或影响确定的分子靶点，剩余的（2.6%）没有已知的分子靶点。在分析期间，获批的206种癌症治疗产品共有83个靶点，其中73个靶点为单基因编码的蛋白质，其他靶点包括融合蛋白、蛋白质复合物、蛋白质家族、氨基酸、糖脂、肽和DNA。EGFR、DNA、CD19和HER2是拥有不同治疗药物数量最多的靶点。获批药物数量最多的靶点是PD1，其次是EGFR、BCR-ABL1融合蛋白。在73个单基因编码的靶点中，质膜蛋白、细胞质蛋白、核蛋白和细胞外蛋白分别占52%、22%、21%和5%，其中最常见的是跨膜信号受体、代谢物相互转化酶和蛋白质修饰酶。这73个靶点蛋白涉及46个不同的通路，其中涉及靶点最多的通路依次为血管生成通路（12个靶点蛋白）、B细胞激活通路（10个）和PDGF信号通路（9个）。这些结果表明靶点蛋白和信号通路的细胞特征对癌症治疗药物研发至关重要。测序技术的进步和对基因组的探索为根据分子改变进行癌症类型分类提供了极大的帮助，并使利用癌细胞遗传易感性的治疗方法得以发展，开启了精准医疗的时代。生物标志物（Biomarker）以某些基因或表达蛋白的改变或缺失为基础，用于发现肿瘤亚型和识别可能从特定治疗中获益的患者，即生物标志物定义人群（Biomaker-defined populations）。生物标志物的使用在肿瘤适应症批准中呈增长趋势，在2000~2004年、2005~2009年、2020~2022年间批准使用的生物标志物适应症占比分别为32%、30%和43%。使用最多的生物标志物为HER2、EGFR、BRAF和HR。虽然61.1%的批准癌症治疗产品针对生物标志物未选择的人群，但是有38.9%的批准肿瘤治疗药物针对生物标志物定义人群。在生物标志物定义人群中，大部分药物仅用于生物标志物阳性肿瘤（78.5%），而有32个批准药物（占14.3%）要求肿瘤能够对一些生物标志物显阳性并且对其他的生物标记物显阴性，有16个批准药物（占7.2%）仅用于生物标志物阴性肿瘤。2000年以来，在获批的癌症治疗药物中，单药占比接近三分之二（364/551），而联合用药占比为三分之一（187/551）。细胞毒类药物联合用药的频率最高（占52%），其次是靶向生物药（占43%），而靶向化学药联合用药较少。对于某些适应症，联合用药比单药更常见，联合用药批准超过50%的疾病部位包括多发性骨髓瘤（66%）、结直肠癌（65%）、乳腺（63%）、脑（60%）和头颈部（57%）。在细胞毒类药物的联合用药对象中，有78%与其他细胞毒类药物联用，但这一情况主要发生在分析期间早期。靶向化学药物也常用于组内联合治疗，占批准联合用药的58%。剩下的批准联合用药包括皮质甾类（20%）、靶向生物药（19%）和细胞毒类药物（17%）。激酶抑制剂类、免疫检查点抑制剂类和抗TAA抗体有最多的已批准的联合用药适应症（分别为41、40和38个）。组内联合用药仅占已批准的联用适应症的20%，而组间联合用药更为常见。加速审批通道（Accelerated approval, AA）于1992年被引进，是一种替代传统审批的药品审批通道，最初目的是在艾滋病流行期间加快药品研发。加速审批通道能加速用于治疗严重或威胁生命的疾病（包括癌症）的药品批准进程，基于预测临床效益终点的改善，并且能在后续的试验中证实有临床效益。快速审批通道解决了不确定性，并且能使转化产品提前数年批准。截至2022年10月31日，一共有18个加速审批通道产品被撤回，包括7个不同类别的产品，都是靶向化学药物或者靶向生物药，其中有7个免疫检查点抑制剂类药物、5个激酶抑制剂类药物和2个表观遗传修饰剂。在分析期间，有71%（407/573）的抗肿瘤药物经常规批准通道批准，有29%（166/573）的肿瘤药物经快速审批通道批准。近年来经加速审批通道批准的抗肿瘤药物总数有所增加，但这只是抗肿瘤药物批准率总体增加的一个体现，无法表明加速审批在肿瘤学中使用的比例增加。在快速审批的产品中，靶向生物药占比最多（31%），其次是靶向化学药（29%），细胞毒类药物则相对较少（20%）。快速评审和常规评审在不同产品种类的使用情况差异更大，在不同疾病部位也有所差异。综上，自2000年以来，癌症治疗药物的研发速度显著提高，靶向化学药和靶向生物药的研发速度加快，而细胞毒类药物的研发速度有所放缓。通过引入新产品亚类的速度可以衡量肿瘤治疗方法的创新程度，引入的新产品亚类数量增加表明抗肿瘤药领域有较好创新。激酶抑制剂仍是最主要的产品类别。免疫检查点抑制剂类药物自2011年上市后也在抗肿瘤方面发挥了重要的作用。从2009年开始，生物标志物的使用率稳定增加，尽管增长率可能低于近年来精准医疗不断发展下的预期。生物标志物在不同产品类别和疾病部位的使用程度不同，在缺乏传统组织规范的情况下，生物标志物的定义对于所有使用与疾病部位无关的药物的指定人群而言是必要的。单药适应症最为常见，而联合用药适应症在批准抗肿瘤药物中占34%，并且产品组合的方式因产品分类而不同。总之，21世纪以来，肿瘤治疗产品开发和创新的速度都在加快。随着众多有前景的治疗方法进一步创新，这些趋势可能会持续下去，进一步改善肿瘤治疗方法和癌症患者的治疗效果。参考文献1. Scott, E. C.; Baines, A. C.; Gong, Y.; Moore, R.; Pamuk, G. E.; Saber, H.; Subedee, A.; Thompson, M. D.; Xiao, W.; Pazdur, R.; et al. Trends in the approval of cancer therapies by the FDA in the twenty-first century. Nature Reviews Drug Discovery 2023, 22 (8), 625-640.2. FDA. Drugs@FDA: NDA006695 (mechlorethamine hydrochloride). https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=006695 2022.3. Howlader, N. et al. SEER Cancer Statistics Review 1975–2018 (National Cancer Institute 2021).识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。