Cell子刊：郑啸/郝海平和吴浩等在肠脑轴和营养研究中各有新斩获

2024-01-12

微生物疗法临床研究

01月12日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：抑郁症，菌群-肠-脑轴，B族维生素，无氧呼吸，膳食纤维，荨麻疹，内分泌，口服药物递送，消化疾病，糖尿病。郑啸/郝海平等Cell子刊：遗传因素如何通过肠菌影响抑郁症？ Cell Host and Microbe——[30.3] ① 小鼠中，心理应激使肠上皮的Gpr35表达减少，肠上皮敲除Gpr35可引发菌群依赖性抑郁样行为，与神经可塑性变化有关；② Gpr35-/-小鼠肠道菌群组成和色氨酸代谢物改变，单菌定植表明该小鼠中富集的狄氏副拟杆菌（Pd）可诱导抑郁；③ Pd使色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）减少、吲哚-3-乳酸增多，二者对抑郁相关脑区伏隔核的神经可塑性呈相反调节作用，补充IAld对应激或肠上皮敲除Gpr35的小鼠具有抗抑郁效果；④ 抑郁症患者中Pd增多、IAld减少。【主编评语】宿主基因如何与环境因素相互作用从而影响抑郁症？中国药科大学郑啸和郝海平、东南大学附属中大医院张学丽和袁勇贵与团队Cell Host and Microbe发表研究，对这一问题进行了探究。他们发现G蛋白偶联受体Gpr35的缺乏会引发小鼠抑郁症状，原因是小鼠菌群组成改变，尤其狄氏副拟杆菌增多。这些变化伴随细菌色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）的减少，从而影响伏隔核的神经可塑性。总之，该研究揭示了肠道 Gpr35 对抑郁样行为的调控作用，以及介导该作用的肠道菌群-脑轴中的信号代谢物，为具有遗传风险的抑郁症干预提供了新思路。（@mildbreeze）【原文信息】 A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior 2024-01-09, doi: 10.1016/j.chom.2023.12.009 吴浩等Cell子刊：优化B族维生素改善健康，饮食和肠菌都重要（小综述） Cell Host and Microbe——[30.3] ① B族维生素是一组重要的微量营养素，是许多酶的辅因子或直接参与机体代谢，其缺乏与多种疾病相关；② 饮食和肠道菌群可影响B族维生素水平，不同食物和膳食模式的B族维生素含量不同，很多肠菌可合成和利用B族维生素，但微生物合成未必能满足人体需求；③ 膳食B族维生素在宿主与肠菌共生关系及其演化中发挥作用；④ 可通过饮食（直接补充、功能性食品、菌群导向性食物或益生元、食品生物强化、膳食多样性）和微生物（肠菌基因工程、益生菌、粪菌移植）策略，优化B族维生素状态以改善健康。【主编评语】目前已知有8种B族维生素，在人体健康中发挥重要作用。饮食和肠道菌群是影响人体B族维生素水平的关键因素。复旦大学吴浩、吕博敏和上海交大医学院附属瑞金医院华沙与团队在Cell Host and Microbe发表最新综述，深入探讨了饮食和菌群对宿主B族维生素状态的影响，以及如何通过基于饮食和菌群的干预策略，提高B族维生素可用性以改善健康。（@mildbreeze）【原文信息】 Navigating the B vitamins: Dietary diversity, microbial synthesis, and human health 2024-01-10, doi: 10.1016/j.chom.2023.12.004 Nature子刊：肠菌可利用肠道代谢物进行无氧呼吸 Nature Microbiology——[28.3] ① 蛋藻科、丹毒科和伯克氏菌科编码大量的呼吸还原酶，代表性物种E. lenta, S. wadsworthensis和H. filiformis都具有呼吸代谢能力；② 白藜芦醇、儿茶素和表儿茶素在内的22种代谢物以物种特异性方式作为上述物种的呼吸电子受体，这些受体存在于哺乳动物胃肠道，并对肠道微生物有反应；③ 呼吸电子受体以特异和复杂的方式调控呼吸还原酶；④ 不同物种的呼吸还原酶具有底物特异性和进化复杂性；⑤ 具有不同活性结构位点的还原酶具有不同的催化功能。【主编评语】呼吸还原酶使微生物能够利用厌氧生态系统中存在的分子作为产生能量的呼吸电子受体。Nature Microbiology近期发表的文章，鉴定出蛋藻科、丹毒科和伯克氏菌科可编码大量的呼吸还原酶，从而利用肠道代谢物。这是利用一种通用的厌氧呼吸形式，将微生物能量代谢与肠道代谢组直接联系起来。（@章台柳）【原文信息】 Dietary- and host-derived metabolites are used by diverse gut bacteria for anaerobic respiration 2024-01-04, doi: 10.1038/s41564-023-01560-2 可溶性纤维对IBD的调节具有高度个体菌群异质性 Microbiome——[15.5] ① 使用体外菌群生物反应器对6个健康供体的菌群进行可溶性纤维菊粉或洋车前子诱导，以测试可溶性纤维对炎症的影响是否具有个体异质性；② 可溶性纤维诱导的菌群变化具备高度供体异质性，其介导的促炎能力变化也具备高度供体异质性；③ 比较纤维抵抗和敏感菌群，与预防炎症性肠病相关的Faecalibacterium Prausnitzii出现在抵抗组，CAZymes高度富集在敏感组；④ 纤维诱导粪菌移植的无菌小鼠，仅纤维敏感移植小鼠表现出可被纤维调节的结肠炎症状。【主编评语】近期发表在Microbiome这份工作对之前不同研究中膳食纤维对炎症性肠病（IBD）患者症状的不同效果，以及纤维对IBD的影响是否具备个体异质性进行了进一步验证解释。他们的结果发现不同健康成人菌群对纤维素的响应不同，其诱导菌群介导的炎症调节能力也不同，且效果也与可溶性纤维类型相关。纤维素抵抗的菌群移植无菌小鼠后，再进行纤维素诱导，对结肠炎表型无显著影响。但纤维素敏感菌群移植的无菌小鼠会响应纤维素诱导，菊粉会加重其结肠炎症状，而洋车前子则起到对结肠炎的改善作用。（@Johnson）【原文信息】 Individualized microbiotas dictate the impact of dietary fiber on colitis sensitivity 2024-01-05, doi: 10.1186/s40168-023-01724-6 Nature子刊：人类及灵长类肠菌的功能性宿主特异性适应 Nature Communications——[16.6] ① 对不同地理种群野生非人类猿（大猩猩、黑猩猩和倭黑猩猩）和人类粪便进行宏基因组测序，推断人类肠菌在不同时间尺度上的分类和功能变化；② 非人类猿类中与人类相关类群和宿主特异性肠菌模式已被耗尽，表明随着宿主进化分歧，新的微生物进化支被广泛获得；③ 人类多样性普遍丧失与高人类发展指数相关，微生物和宿主间共系统发育模式在人类中也被破坏；④ 重复水平基因转移和基因丢失，以及对短暂微需氧条件适应在人类肠菌进化中发挥了作用。【主编评语】人类、黑猩猩、倭黑猩猩和大猩猩的肠道微生物群日益分化，亲缘关系较远的物种表现出更加多样化的群落组成。近日，基尔大学研究人员在Nature Coummunictaions发表最新研究，通过对不同地理种群野生非人类猿（大猩猩、黑猩猩和倭黑猩猩）和人类粪便进行宏基因组测序，发现重复的水平基因转移和基因丢失，以及对短暂微氧条件的适应似乎在人类肠道微生物群的进化中发挥了作用，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Functional host-specific adaptation of the intestinal microbiome in hominids 2024-01-06, doi: 10.1038/s41467-023-44636-7 中南大学Nature子刊：肠菌紊乱会促进慢性自发性荨麻疹？ Nature Communications——[16.6] ① 荨麻疹患者肠菌多样性降低、条件致病菌丰度增加、血液SCFA水平显著降低、LPS水平升高；② 将荨麻疹患者和健康人群肠菌移植到小鼠，移植患者肠菌受体小鼠发生皮肤过敏反应、皮肤肥大细胞脱颗粒增加，血管和肠通透性增加；③ 移植人罗斯拜瑞氏菌到受体小鼠，皮肤过敏反应改善，而移植肺炎克雷伯菌，LPS水平增加会加剧肥大细胞驱动的皮肤炎症，且炎症状态与TLR4有关；④ 使用头孢哌酮/舒巴坦可减少肺炎克雷伯菌加剧过敏反应中肥大细胞的活化。【主编评语】荨麻疹，又称风团疹，是一种常见的皮肤过敏反应，其特征是皮肤上出现红色、水肿的斑块，病变区域通常呈现类似蕾丝的图案。近日，中南大学李捷、柏林自由大学Marcus Maurer及团队在Nature Communications发表最新研究，通过宏基因组测序和靶向代谢组学研究荨麻疹患者和健康对照的肠道微生物组，并评估了功能相关性的差异。发现患者的肠道菌群与健康对照者明显不同，且荨麻疹与短链脂肪酸生产者水平降低和肺炎克雷伯菌等条件病原体增加显著相关，体内IgE介导的皮肤肥大细胞驱动的炎症反应增加。使用头孢哌酮/舒巴坦可减少肺炎克雷伯菌加剧过敏反应中肥大细胞的活化，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Gut microbiota facilitate chronic spontaneous urticaria 2024-01-02, doi: 10.1038/s41467-023-44373-x 内分泌紊乱？菌群紊乱？代谢紊乱？女性好难 Gut Microbes——[12.2] ① 高脂饮食加剧卵巢切除术引起的小鼠代谢功能障碍、代谢器官炎症、胃肠道通透性增大；② 卵巢切除术导致肠道微生物组改变，包括粪中β-葡萄糖醛酸酶活性增强，但仅在低脂饮食喂养的小鼠中显著；③ 粪菌移植实验显示，相较于供体是性腺完整对照小鼠的个体，供体是低脂饮食+卵巢切除小鼠的受体小鼠体重增加快，肝脏中与代谢功能障碍和炎症相关的基因表达更多；④ 鉴定和开发肠道微生物组靶向调节剂调节性激素可能有助于治疗与更年期有关的疾病。【主编评语】女性绝经后代谢功能障碍的风险显著增加，进而导致许多慢性疾病。肠道微生物组与肥胖以及代谢功能障碍相关，但其与女性性激素状态的相互作用以及由此产生的影响尚不清楚。Gut Microbes发表的文章采用小鼠卵巢切除模型结合高脂饮食饲喂以及粪菌移植实验，对该科学问题进行了阐述。（@好雨）【原文信息】 Gut microbiome responds to alteration in female sex hormone status and exacerbates metabolic dysfunction 2023-12-28, doi: 10.1080/19490976.2023.2295429 清华大学Science子刊：微针机器人可实现胰岛素的口服给药 Science Advances——[13.6] ① 受刺鲀自我膨胀和展开脊椎进行防御的启发，开发出一种肠道微针机器人，其吸收肠道液体进行快速膨胀，并将载药微针注射到不敏感的肠壁中进行药物输送；② 达到平衡体积后，微针机器人利用有节奏的肠道蠕动收缩来穿透粘膜，随后机器人的带倒钩的微针可以在蠕动放松过程中与身体分离，并保留在粘膜中进行药物释放；③ 利用14只小型猪进行体内实验，证实肠道蠕动对微针机器人驱动的有效性，并证明微针机器人与皮下注射相当的胰岛素递送功效。【主编评语】生物药物在医学治疗中有着巨大的前景，但由于恶劣的消化环境和胃肠道吸收受限，口服给药仍有非常多的限制。清华大学的张明君和徐静合作在Science Advances发表文章，开发出肠道蠕动所驱动的微针机器人，可实现胃肠外注射的生物药物的口服给药。（@章台柳）【原文信息】 Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots 2024-01-05, doi: 10.1126/sciadv.adj7067 Science子刊：治疗难治性环境肠道功能障碍的新方法 Science Translational Medicine——[17.1] ① 小肠潘氏细胞和杯状细胞的缺失、绒毛高度降低、胆汁酸增加、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）合成信号失调，这些是EED的潜在机制；② 小鼠接受等热量低蛋白饮食（LPD）可重现EED的组织病理学和转录组变化，以及血清和粪便胆汁酸的增加；③ 患有难治性EED的儿童在参与NAD+合成的关键酶中存在单核苷酸多态性；④ 单独补充NAD+前体或胆汁酸螯合剂可部分恢复LPD相关的潘氏细胞缺陷，当联合使用时，可完全恢复LPD喂养小鼠的所有组织病理学缺陷。【主编评语】环境性肠功能障碍（EED）是一种弥漫性小肠疾病，与全球数百万儿童的生长不良、口服疫苗反应不足和营养吸收不良有关。Science Translational Medicine近期发表的文章，发现增加蛋白质和NAD+含量同时减少过量胆汁酸的治疗方案可能有利于难治性EED的儿童。（@章台柳）【原文信息】 NAD+ precursors and bile acid sequestration treat preclinical refractory environmental enteric dysfunction 2024-01-03, doi: 10.1126/scitranslmed.abq4145 李雪等：从临床和遗传维度解析糖尿病与胃肠道疾病的关联 Diabetes Care——[16.2] ① 纳入超37万名志愿者进行12年随访（入组时无胃肠道疾病），通过医疗登记处记录胃肠道疾病的发病情况，评估其与T2D间关联；② 构建了基于T2D相关遗传变异和17种代谢特征或消化酶的多基因风险评分，评估其与胃肠道疾病的潜在关联；③ 相比非糖尿病患者，T2D人群罹患胃炎、十二指肠炎、消化性溃疡、憩室疾病、胰腺炎、非酒精性脂肪肝、胆道疾病、胃肠道癌症等风险增加；④ T2D多基因风险评分与胃炎和十二指肠炎及非酒精性脂肪肝正相关。【主编评语】目前关于2型糖尿病与多种胃肠道疾病的风险间关联还不清楚。近日，浙江大学公共卫生学院李雪、浙江大学附属第二医院陈焰主任、浙江大学陈杰及团队在Diabetes Care发表最新研究，基于大型人群队列数据，发现2型糖尿病的多基因风险评分与胃炎和十二指肠炎以及非酒精性脂肪肝呈正相关。总之，本研究强调了2型糖尿病患者胃肠道疾病筛查和预防的重要性以及潜在的遗传相关机制在关联中的重要作用，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Risk Assessment for Gastrointestinal Diseases via Clinical Dimension and Genome-Wide Polygenic Risk Scores of Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study 2024-01-02, doi: 10.2337/dc23-0978 感谢本期日报的创作者：mildbreeze，鹿刺刺，Zzz，九卿臣，orchid，章台柳点击阅读过去10天的日报： 01-11 | Nature锐评：推动菌群研究全球化，功在千秋 01-10 | 多文聚焦：“不良”细菌祸害肠道的十八般武艺 01-09 | 《自然·综述》详解：炎症性肠病的“潜伏期” 01-08 | NEJM重磅：少喝酒如何影响癌症风险？ 01-07 | 人工智能火热，ChatGPT能否取代营养师？ 01-06 | 国内团队Nature子刊：用益生菌改善功能性消化不良 01-05 | 今日Science：新策略！减轻菌群相关的癌症免疫治疗副作用 01-04 | 傅静远等Nature突破：在遗传互作层面揭示血型与肠菌的密切关系 01-03 | 初波/朱书/柴人杰/顾伟等Nature子刊：肠菌代谢物促大肠癌的新机制 01-02 | 双重作用：65分综述深度探讨肠炎中的一类免疫细胞