延寿7-8年，还能抗癌！两次登上顶刊：饮料中这种常见成分，还能增强癌症治疗的疗效！

2024-04-05

困了累了？不如来瓶功能性饮料！但你是否也有过类似的疑问：当我们在喝功能性饮料的时候，究竟在“喝什么”？于是，小编翻出了压箱底的“某牛”，发现了一丝端倪——难道是「牛磺酸」？牛磺酸，又称2-氨基乙磺酸，是一种半必需的微量营养素，也是人类及真核生物中最丰富的氨基酸之一。事实上，牛磺酸是一种含硫的非蛋白氨基酸，不参与体内蛋白质的生物合成，以游离状态存在于人体几乎所有组织器官中，特别是神经、心、脑、肝、肌肉及视网膜等等。但别小看了牛磺酸。在人体内，它发挥着多种重要的生物学功能，包括：促进神经系统的发育和功能、维持心血管系统的健康、增强机体的免疫力等等。先前，顶刊Science上的研究还揭示了牛磺酸的又一大作用——抗衰老。具体来说，长期牛磺酸的补充使得小鼠的健康寿命延长了3-4个月，相当于人类的7-8岁。（详情可见：延寿7-8年！Science最新：饮料中的这种常见成分，能延长健康寿命10-12%）而近日，牛磺酸再登顶刊Cell！这一次，来自空军军医大学西京医院的研究团队发现了牛磺酸在抗肿瘤免疫领域的用途。研究者发现，癌症相关的牛磺酸消耗会诱导T细胞衰竭和促进免疫逃逸，因此补充牛磺酸则能让原本衰竭的CD8+ T细胞“重振旗鼓”，从而提高癌症疗法的疗效。DOI:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.03.011在疾病进展的过程中，肿瘤的代谢状态并非一成不变，而在不断地发生变化。事实上，癌症代谢的关键特征是，在营养物有限的环境中，增强自身获取营养的能力。而这个过程离不开膜转运体的协助，其中最大的一组称为溶质载体（SLCs），它们常在癌症中上调以满足高营养和高能量需求。越来越多的证据表明，肿瘤内免疫细胞依赖SLCs来控制抗肿瘤免疫反应。基于此，本项研究中，研究者将目光投向了牛磺酸转运体（SLC6A6），并深入探究了SLC6A6改变肿瘤微环境（TME）中牛磺酸代谢和诱导T细胞衰竭来促进免疫逃逸的途径。首先，研究者之所以关注SLC6A6，是因为发现该转运体与肿瘤进展和复发之间存在着千丝万缕的联系。具体来说，他们利用癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达总库（GEO）中的数据，评估了SLC6A6表达及其与胃癌患者预后的关系。结果显示，SLC6A6在胃癌组织中的水平显著高于正常的胃组织；与此同时，高表达的SLC6A6与更差的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和无复发生存期（RFS）有关。进一步，研究者在167名胃癌患者的队列证实了这一点。研究者观察到，几乎所有上皮生成的肿瘤细胞都表达了SLC6A6。此外，SLC6A6的表达与肿瘤组织学分级、浸润深度和淋巴结转移均存在正相关性，在晚期肿瘤中的表达高于早期。可见，SLC6A6与肿瘤进展之间有强相关性。而在接受氟尿嘧啶化疗的胃癌患者中，与治疗前相比，治疗后无应答的患者的肿瘤中SLC6A6表达有所增加，而应答者中则没有这种趋势。类似的情况也发生在转移组织中，可见SLC6A6与胃癌的复发之间也存在紧密联系。当然，这种关联性并不只存在于胃癌中，胶质母细胞瘤、间皮瘤、肝癌和胰腺癌中均观察到类似的情况。SLC6A6与肿瘤的进展和复发之间相关接下来需要回答的问题是：牛磺酸在整个过程中发挥着怎样的作用呢？准确来说，牛磺酸是个“炙手可热”的营养物质。对于高表达SLC6A6的癌细胞来说，牛磺酸能够促进胃癌细胞的增殖、迁移和化疗耐药性，使得其更具有攻击性。但同时，CD8+ T细胞的存活和细胞因子的产生也高度依赖牛磺酸，当环境中的牛磺酸被消耗殆尽，其抗肿瘤免疫力同样会被显著削弱。也就是说，癌细胞和CD8+ T细胞存在竞争关系。随着肿瘤细胞掠夺了大量的牛磺酸之后，细胞外的牛磺酸浓度自然会有所降低，因此CD8+ T细胞能摄取的牛磺酸浓度显著减少，而这对于CD8+ T细胞来说是“致命”的，损害了它们的存活和功能，导致CD8+ T细胞的凋亡增加和产生的细胞因子减少。总结来说，一方面，牛磺酸在高表达SLC6A6的癌细胞中发挥着促肿瘤作用；但另一方面，牛磺酸又在CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫中发挥重要影响。牛磺酸对于肿瘤细胞和CD8+ T细胞的重要性最后，研究者探明了“胃癌细胞成功从CD8+ T细胞手中抢到牛磺酸，并损害后者的存活和功能”的具体机制。事实上，牛磺酸的缺乏会导致内质网应激的增加，并以AK1-STAT3信号依赖的方式上调ATF4。而ATF4的作用是，编码综合应激反应（ISR）的核心转录因子；因而增加的ATF4会激活多个免疫检查点基因，从而诱导T细胞的衰竭。不过最重要的是，研究者发现，补充牛磺酸能够显著改善T细胞的耗竭状态。因此，在化疗中引进牛磺酸补充剂能够提高其疗效，从而防止癌症的复发。牛磺酸能提升化疗的疗效综上所述，对于肿瘤细胞和CD8+ T细胞，牛磺酸都有着重要意义。肿瘤SLC6A6介导的牛磺酸缺乏会加强癌细胞的免疫逃逸能力；但如果补充牛磺酸，则能使重振衰竭的T细胞，使其恢复活力和产生细胞因子的能力，从而提高化疗的疗效。因此，有需要的情况下，可以考虑补充一些牛磺酸——事实上，机体既可以从膳食中获取牛磺酸，也可以自身合成。读完这篇文章后，如果真想给自己补补，可以优选以下富含牛磺酸的食物：鱼虾蟹贝、畜禽肉、坚果、豆类等等。当然，偶尔喝点功能性饮料也未尝不可。参考资料：[1]Cao T, Zhang W, Wang Q, Wang C, Ma W, Zhang C, Ge M, Tian M, Yu J, Jiao A, Wang L, Liu M, Wang P, Guo Z, Zhou Y, Chen S, Yin W, Yi J, Guo H, Han H, Zhang B, Wu K, Fan D, Wang X, Nie Y, Lu Y, Zhao X. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells. Cell. 2024 Mar 28:S0092-8674(24)00303-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.011. Epub ahead of print. PMID: 38565142.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 间歇性禁食又“翻车”了！南方医科大最新：11周的隔日禁食就能加剧动脉粥样硬化，尤其是这类人......● 教训！免费义诊居然违法？四川某医院开展义诊被判非法行医，罚款5万元！医生讨论热烈：那高铁救人咋办？义诊还能做吗？● 震撼！不换床就投诉！患者要求换病房，拒绝跟异性患者混住，质疑医院为啥不分男女病房！男女混住是否合理？一半人赞同，一半人坚决反对版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！