Taurine

*仅供医学专业人士阅读参考 牛磺酸也是越来越神了。 也就最近两年，牛磺酸的各种神奇功效可谓是遍地开花。作为一种必需微量元素，牛磺酸存在于动物组织和多种食物中，也是功能性饮料的常见添加成分，在人体心脏、眼睛、大脑和肌肉等兴奋组织中水平较高，是维护代谢稳态和线粒体功能的重要组成部分。 去年6月份，《科学》杂志发表了关于牛磺酸延缓衰老特征的新发现，补充牛磺酸可以延长小鼠寿命，并且改善多种衰老相关健康指标。 不仅如此，牛磺酸在抗癌领域也开始崭露头角，今年4月份，发表在《细胞》上的一篇研究首次阐明了牛磺酸在癌症中的重要影响，竟然可以重新激活竭耗的CD8+T细胞，强化化疗和免疫治疗的效果。 近日，在又一顶刊《自然》杂志的更新中，牛磺酸再次展示了它的神奇“魔力”，来自斯坦福大学的研究团队首次发现了体重相关的孤儿酶PTER，是牛磺酸代谢物N-乙酰牛磺酸的水解酶。 PTER缺失小鼠经过补充牛磺酸可以减少食物摄入量并改善葡萄糖稳态；对野生型肥胖小鼠进行N-乙酰牛磺酸给药，也能够使小鼠少吃并减重。 N-乙酰牛磺酸是牛磺酸的次级代谢产物，在各种生理活动的影响下，N-乙酰牛磺酸水平也会发生变化。N-乙酰牛磺酸可能是一种具有重要生理功能的化合物，但是目前对其体内合成和降解以及潜在生理功能尚不明确。 通过将小鼠不同组织样本和N-乙酰牛磺酸进行共同培养，研究人员在肾脏和肝脏组织中观察到N-乙酰牛磺酸被显著水解，经过进一步分离和鉴定，研究人员看到了PTER。 PTER水解N-乙酰牛磺酸 PTER对N-乙酰牛磺酸表现出显著的酶活性。在PTER缺失小鼠中，N-乙酰牛磺酸水平显著升高，表明PTER是N-乙酰牛磺酸的主要水解酶。 虽然PTER被称为孤儿酶，但是科学家对它的作用并不完全一无所知。根据之前的研究，PTER与肥胖和BMI有关，PTER通路可能涉及到体重调节方面。 高脂饮食和牛磺酸补充剂条件下的PTER缺失小鼠和野生型小鼠代谢表型 为了验证牛磺酸水解在体重调节中的作用，研究人员对PTER缺失小鼠与野生型小鼠进行高脂饮食喂养，并在饮水中添加牛磺酸补充剂，监测小鼠体重和食物摄入量变化。8周期间，两组小鼠饮水量一致，表明牛磺酸补充剂量一致，但是与野生型小鼠相比，PTER缺失小鼠的体重更轻，累积食物摄入量更少，表现出更好的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。 但需要注意的是，PTER缺失小鼠只有在高脂饮食和补充牛磺酸的条件下，才表现出体重和代谢变化。 复盘一下上面的实验结果，可以发现野生型小鼠和PTER缺失小鼠之间的主要差异，就在于PTER缺失情况下发生了N-乙酰牛磺酸累积。于是，研究人员对小鼠进行了单独的N-乙酰牛磺酸给药。 N-乙酰牛磺酸给药后小鼠体重和食物摄入量变化 通过饮食诱导小鼠肥胖，并经腹膜注射N-乙酰牛磺酸。在高水平N-乙酰牛磺酸下，小鼠表现出剂量依赖性的体重减轻和食物摄入量减少，而对于原本就苗条的小鼠来说，N-乙酰牛磺酸给药也有一定的降体重效果，当然程度不如肥胖小鼠。 进一步研究显示，PTER在小鼠脑干中表达。GDF15-GFRAL是脑干中已知的食欲调节信号通路，在高脂饮食诱导的肥胖下尤其活跃。在抗GFRAL抗体存在的条件下，脑干中升高的N-乙酰牛磺酸水平无法使小鼠体重减轻或食物摄入量减少，表明N-乙酰牛磺酸的抗肥胖作用依赖于GFRAL受体的完整性。 总的来说，研究证明PTER是催化N-乙酰牛磺酸水解的活性酶，并且PTER缺失或N-乙酰牛磺酸给药可以使小鼠体重减轻和食物摄入量减少，强调了PTER位点、牛磺酸水平和饮食之间的复杂关系。在未来，PTER抑制剂的开发可能是减肥治疗的新途径。 奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考文献： Wei W, Lyu X, Markhard A L, et al. PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity[J]. Nature, 2024: 1-7. 本文作者丨王雪宁

牛磺酸，又称2-氨基乙磺酸，是一种半必需的微量营养素，也是人类及真核生物中最丰富的氨基酸之一。事实上，牛磺酸是一种含硫的非蛋白氨基酸，不参与体内蛋白质的生物合成，以游离状态存在于人体几乎所有组织器官中，特别是神经、心、脑、肝、肌肉及视网膜等等。 但别小看了牛磺酸。在人体内，它发挥着多种重要的生物学功能，包括：促进神经系统的发育和功能、维持心血管系统的健康、增强机体的免疫力等等。 更令人震惊的是，在短短1年时间内，牛磺酸实现了“一键三连”！不仅成功登顶了三大顶刊Science、Cell和Nature，还是因为三种完全不同的健康益处。 Nature：减少食物摄入量，控制体重平衡 作为条件性必需微量营养素和人体中含量最高的氨基酸之一，不仅是牛磺酸本身，牛磺酸的体内代谢同样引起了科学家的兴趣。 N-乙酰牛磺酸是一种有趣但较少被研究的次生牛磺酸代谢物。受到耐力运动、膳食补充、饮酒等刺激因素的影响下，机体内的牛磺酸或醋酸盐通量的水平会发生改变，进而动态调节N-乙酰牛磺酸水平。但一直以来，科学家仍无法明确内源性牛磺酸的代谢过程，包括：参与N-乙酰牛磺酸代谢的酶以及该代谢物的潜在功能。 近日，来自斯坦福大学的探究团队首次发现了哺乳动物中的N-乙酰牛磺酸水解酶——磷酸三酯酶相关（PTER），该酶能够催化N-乙酰牛磺酸水解为牛磺酸和醋酸盐。当体内的牛磺酸水平升高时，生物体摄入的食物量明显减少，达到控制体重和改善葡萄糖稳态的作用。 简单来说，PTER是次级牛磺酸代谢过程中的中心酶节点，它与N-乙酰牛磺酸在体重控制和能量平衡中共同发挥着重要作用。 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07801-6 第一步，找到PTER。 在肾脏和肝脏中，研究者观察到了强烈的N-乙酰牛磺酸水解活动，包括N-乙酰牛磺酸的耗尽和牛磺酸的产生。 于是，采用活性引导分馏的方式筛选出了排名最高的3种酶，其中转染PTER后观察到细胞裂解液中出现了高水平的N-乙酰牛磺酸水解活性，可见PTER是牛磺酸代谢的内源性生化途径中不可或缺的N-乙酰牛磺酸水解酶。 在Pter敲除的小鼠体内，研究者在肝脏和肾脏中观察到PTER蛋白和N-乙酰牛磺酸水解活性的完全丧失，而组织中的N-乙酰牛磺酸水平会有所增加，升高了2倍到10倍不等。进一步的检测发现，Pter敲除小鼠体内的几乎所有组织的N-乙酰牛磺酸水平都发生了变化，比如尿液中N-乙酰牛磺酸水平高出2倍左右。 PTER是N-乙酰胞嘧啶水解酶的确定过程 第二步，确认PTER与N-乙酰牛磺酸的潜在功能。 先前研究发现，PTER基因与BMI之间存在着很强的人类遗传学相关性，或许PRET通路能影响体重调节。基于这一推测，研究者使用高脂饮食喂养Pter敲除小鼠，并通过饮用水给它们补充了牛磺酸。 增加了牛磺酸水平的刺激后，Pter敲除小鼠的累积食物摄入量有所减少，体重也更轻；与此同时，与对照组相比，Pter敲除小鼠对饮食诱导的肥胖有更好的抵抗力，葡萄糖稳态也得以改善。 事实上，两组小鼠的主要差异在于：N-乙酰牛磺酸水平。在Pter敲除小鼠中，N-乙酰牛磺酸的水平明显更高，也是导致两组之间差异的原因。当研究者给小鼠服用了N-乙酰牛磺酸之后，食物摄入量和体重均出现了剂量依赖性下降，再一次确定了N-乙酰牛磺酸的作用。 PTER小鼠的代谢表型 综上，该研究首次探明PRET是牛磺酸代谢中的中心酶节点，遗传性Pter缺失或药物性给予N-乙酰牛磺酸能减少食物摄入量、脂肪和体重。期待未来牛磺酸及其代谢物能在肥胖和新陈代谢方面“大展身手”。 Science：长期牛磺酸补充，能延寿7-8岁？ 延缓衰老可谓是“亘古不变”的话题，科学家们一直致力于探索“抗衰老”的奥秘。Science上刊登的研究，为抗衰领域再添一员大将——牛磺酸。 该研究发现，缺乏牛磺酸是衰老的驱动因素，而补充牛磺酸则能有效缓解衰老的关键标志物。更具体地说，长期牛磺酸的补充使得小鼠的健康寿命延长了3-4个月，相当于人类的7-8岁！ DOI: 10.1126/science.abn9257 事实上，无论何种物种，随着年龄的增长，血清牛磺酸的浓度均会随之下降。具体来说，在C57Bl/6J野生型小鼠中，血清牛磺酸浓度从4周的 132.3 ± 14.2 ng/ml，下降至56周的 40.2 ± 7.1 ng/ml。在不补充的情况下，中老年小鼠的血清牛磺酸含量“大跳水”式降至原先的1/3水平。 类似的情况也发生在猴子和人类身上。15岁猴子的血清牛磺酸浓度比5岁时低了85%；而与5岁的孩童相比，60岁老年人群体内的牛磺酸水平约为前者的三分之一左右。 随着年龄的增长，动物及人类体内的牛磺酸水平不断下降 在确认了“血清牛磺酸浓度与年龄呈负相关”之后，研究人员提出了新的疑问：牛磺酸的缺乏是否为衰老过程的驱动因素呢？ 为回答这个问题，研究团队开展了一项“大型动物实验”——每天上午10点，研究者会给近250只14个月大的中年小鼠（≈人类的45岁）喂一剂牛磺酸或对照溶液，剂量为每千克体重1000mg，使其血清牛磺酸浓度提高至4个月大的基线水平，直至小鼠生命终结。 实验结束时，无论是雌性还是雄性小鼠，牛磺酸饲养组的小鼠均比对照组存活了更长的时间，平均寿命增加了10-12%。对于小鼠来说，相当于延寿了3-4个月，约等于人类多活了7-8年！ 更令人惊喜的是，补充牛磺酸后的小鼠不仅活得更长，还活得更健康，骨骼、肌肉、大脑、胃肠道等多方面均得到了改善。 实验组和对照组的寿命差异 不仅如此，牛磺酸的健康作用还能从动物实验推及到人类试验上，研究者在分析了11,966名成年人的血清牛磺酸代谢物水平与超50个健康参数之间的关系后发现，血清牛磺酸含量越高，个体也越健康。 结果显示，血清中牛磺酸含量更高的人，往往有着更低的BMI和腰臀比，同时罹患2型糖尿病和高血压的风险也会更低。不仅如此，保证体内牛磺酸在较高的浓度，与炎症标志物C反应蛋白（CRP）的水平更低有关，即人体炎症水平较低。 牛磺酸能够影响灵长类动物的健康寿命 综上，牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素，而补充牛磺酸或是“抗衰老”的小妙招！通过扭转衰老过程中的牛磺酸水平下降，小鼠、猴子以及人类的寿命，尤其是健康寿命，均得到了延长。 Cell：补充牛磺酸能够提高抗癌疗效 当然，牛磺酸还能在癌症领域发光发热，来自空军军医大学西京医院的研究团队发现了牛磺酸在抗肿瘤免疫领域的用途。 具体来说，癌症相关的牛磺酸消耗会诱导T细胞衰竭和促进免疫逃逸，因此补充牛磺酸则能让原本衰竭的CD8+ T细胞“重振旗鼓”，从而提高癌症疗法的疗效。 DOI:https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.03.011 牛磺酸转运体（SLC6A6）在转运体与肿瘤进展和复发之间存在着千丝万缕的联系，其表达与肿瘤组织学分级、浸润深度和淋巴结转移均存在正相关性，与肿瘤进展之间有强相关性。 牛磺酸是个“炙手可热”的营养物质。对于高表达SLC6A6的癌细胞来说，牛磺酸能够促进胃癌细胞的增殖、迁移和化疗耐药性，使得其更具有攻击性。但同时，CD8+ T细胞的存活和细胞因子的产生也高度依赖牛磺酸，当环境中的牛磺酸被消耗殆尽，其抗肿瘤免疫力同样会被显著削弱。 也就是说，癌细胞和CD8+ T细胞存在竞争关系。随着肿瘤细胞掠夺了大量的牛磺酸之后，细胞外的牛磺酸浓度自然会有所降低，因此CD8+ T细胞能摄取的牛磺酸浓度显著减少，而这对于CD8+ T细胞来说是“致命”的，损害了它们的存活和功能，导致CD8+ T细胞的凋亡增加和产生的细胞因子减少。 总结来说，一方面，牛磺酸在高表达SLC6A6的癌细胞中发挥着促肿瘤作用；但另一方面，牛磺酸又在CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫中发挥重要影响。 牛磺酸对于肿瘤细胞和CD8+ T细胞的重要性 进一步，研究者探明了“胃癌细胞成功从CD8+ T细胞手中抢到牛磺酸，并损害后者的存活和功能”的具体机制。 事实上，牛磺酸的缺乏会导致内质网应激的增加，并以AK1-STAT3信号依赖的方式上调ATF4。而ATF4的作用是，编码综合应激反应（ISR）的核心转录因子；因而增加的ATF4会激活多个免疫检查点基因，从而诱导T细胞的衰竭。 不过最重要的是，研究者发现，补充牛磺酸能够显著改善T细胞的耗竭状态。因此，在化疗中引进牛磺酸补充剂能够提高其疗效，从而防止癌症的复发。 牛磺酸能提升化疗的疗效 综上，对于肿瘤细胞和CD8+ T细胞，牛磺酸都有着重要意义。肿瘤SLC6A6介导的牛磺酸缺乏会加强癌细胞的免疫逃逸能力；但如果补充牛磺酸，则能使重振衰竭的T细胞，使其恢复活力和产生细胞因子的能力，从而提高化疗的疗效。 因此，有需要的情况下，可以考虑补充一些牛磺酸——事实上，机体既可以从膳食中获取牛磺酸，也可以自身合成。读完这篇文章后，如果真想给自己补补，可以优选以下富含牛磺酸的食物：鱼虾蟹贝、畜禽肉、坚果、豆类等等。当然，偶尔喝点功能性饮料也未尝不可。 参考资料： [1]Wei, W., Lyu, X., Markhard, A.L. et al. PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity. Nature (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-07801-6 [2]Cao T, Zhang W, Wang Q, Wang C, Ma W, Zhang C, Ge M, Tian M, Yu J, Jiao A, Wang L, Liu M, Wang P, Guo Z, Zhou Y, Chen S, Yin W, Yi J, Guo H, Han H, Zhang B, Wu K, Fan D, Wang X, Nie Y, Lu Y, Zhao X. Cancer SLC6A6-mediated taurine uptake transactivates immune checkpoint genes and induces exhaustion in CD8+ T cells. Cell. 2024 Mar 28:S0092-8674(24)00303-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.03.011. Epub ahead of print. PMID: 38565142. [3]Singh P, Gollapalli K, Mangiola S, Schranner D, Yusuf MA, Chamoli M, Shi SL, Lopes Bastos B, Nair T, Riermeier A, Vayndorf EM, Wu JZ, Nilakhe A, Nguyen CQ, Muir M, Kiflezghi MG, Foulger A, Junker A, Devine J, Sharan K, Chinta SJ, Rajput S, Rane A, Baumert P, Schönfelder M, Iavarone F, di Lorenzo G, Kumari S, Gupta A, Sarkar R, Khyriem C, Chawla AS, Sharma A, Sarper N, Chattopadhyay N, Biswal BK, Settembre C, Nagarajan P, Targoff KL, Picard M, Gupta S, Velagapudi V, Papenfuss AT, Kaya A, Ferreira MG, Kennedy BK, Andersen JK, Lithgow GJ, Ali AM, Mukhopadhyay A, Palotie A, Kastenmüller G, Kaeberlein M, Wackerhage H, Pal B, Yadav VK. Taurine deficiency as a driver of aging. Science. 2023 Jun 9;380(6649):eabn9257. doi: 10.1126/science.abn9257. Epub 2023 Jun 9. PMID: 37289866. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp 来源 | 梅斯医学 部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 精彩推荐： 1、关于热搜「坚持吃素半年，瘦十斤，但成中重度脂肪肝」？研究表明：科学吃素不仅瘦身，还能让你两个月就年轻1岁！ 2、它竟是压力与抑郁背后的秘密操纵者！最新研究表明：压力通过影响肠道中的布氏腺活动，改变肠道菌群平衡，对大脑和免疫系统造成影响 3、生酮饮食不是神，可减脂但减寿？两项研究证明：生酮饮食能有效减脂，但会导致葡萄糖耐量、空腹血糖等指标变差，且长期生酮会加速衰老 4、“完美代糖”比葡萄糖更有害健康？最新研究：摄入30克赤藓糖醇就会导致血小板聚集，增加血栓形成及心脏病风险 5、这两个衰老“断崖年龄”，疾病风险和死亡率飙升！Nat. Aging多组学分析：44岁、60岁是人体内分子变化的两个重要转折点 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~