Hyaluronic acid

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 2024年，默沙东K药以294.82亿美元销售额，险胜司美格鲁肽的292.96亿美元，光环之下暗流涌动。 面对专利悬崖，默沙东早已布局组合拳，除了适应症、联合方案的拓展，皮下注射剂型也被视为关键棋子之一。K药化合物专利将在2028年失效，迫切通过皮下制剂实现迭代接力。 去年11月19日，默沙东公布皮下注射剂MK-3475A治疗转移性非小细胞肺癌关键性三期MK-3475A-D77的结果，其疗效不劣于静脉注射，且给药时间短至2-3分钟，患者依从性大幅提升。 默沙东已经提交了上市申请，当时，其说法是，预计该试验将支持所有实体瘤的适应症。这对于K药来说，不仅会带来销售额的提升，还有可能带来专利期延长。 然而，这场“续命”计划却突遭狙击。透明质酸酶技术霸主Halozyme以专利侵权为由发难，要求默沙东支付3%-7%特许权使用费，否则将申请禁令，阻止默沙东销售K药皮下制剂。 而在此之前，O药的皮下注射剂型已经先一步获得FDA批准，Opdivo Qvantig（nivolumab加透明质酸酶）用于所有已批准的适应症，成为全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。 OK之战再度打响。 这一次，K药能否再次上演后发先至，或许要取决于这场专利纠纷了。 / 01 / 为什么要卷皮下剂型 答案很简单。 对于患者来说，这能极大提高依从性。在安全性以及有效性数据和静脉注射制剂差异不大的情况下，皮下注射将大幅降低由静脉注射导致的漫长的给药时间。传统静脉注射需30-90分钟，而皮下注射最快仅需2-3分钟，甚至可以脱离医院场景居家使用。 对于药企来说，开发皮下注射剂型还有可能有效延长药物专利。典型如罗氏。其采取皮下制剂替代的策略，开发了利妥昔单抗和透明质酸酶的组合物（利妥昔Hycela），将利妥昔Hycela专利保护期至少延长至2030年；还有曲妥珠单抗皮下注射剂 Herceptin Hylecta和曲妥珠+帕妥珠复方皮下制剂Phesgo，其中Phesgo自上市以来也保持着增长态势。 从历史进程来看，PD-1从静脉注射卷到皮下注射也是必然。随着K药和O药专利到期日越来越近，默沙东和BMS必然会使出浑身解数守住全球市场优势。 而早在2021年，康宁杰瑞的皮下注射PD-L1药物恩沃利单抗在国内获批上市，尽管有依从性和先发优势，但商业化表现平平，2024年上半年销售收入仅为9060万元，同比下滑22.54%。 当然，无论是适应症数量还是商业化实力，康宁杰瑞显然无法与MNC相比。而在MNC阵营中，罗氏的阿替利珠单抗皮下注射剂型已经获得批准上市，2024年底，O药也成为了全球首个获批的皮下注射PD-1单抗。 在被K药压制了多年之后，BMS在O药皮下制剂的推进层面上，终于反超了K药一个身位。 除此之外，恒瑞医药、百济神州、君实生物等PD-(L)1玩家均有对此布局。从这一点来看，PD-1皮下制剂的竞争也在全球蔓延，未来这一领域竞争想必也是一片红海。 这种情况下，时间窗口又变得重要起来。不幸的是，K药的皮下制剂却在申请上市的关口，被Halozyme这家公司发起了专利狙击。 / 02 / K药被狙击 在PD-1专利这条路上，没人能刚得过BMS和小野制药。就连默沙东经过抗争之后，也只能妥协，交提成。生物类似药更多还是在头对头K药层面，下文章。 但是，在皮下制剂领域，却有了其他变数。 这还要从必须用到的一种物质，透明质酸酶说起。 皮下注射制剂开发的关键难点是给药体积限制所带来的挑战，由于要考虑注射速度、注射部位、个体患者特征（疼痛感觉敏感性）等多方面因素。而治疗性抗体与透明质酸酶的复方制剂，能够帮助药企解决开发高浓度制剂的难题。 简单来说，透明质酸酶可以显著增加皮下给药的最大注射量，同时可以采用局部注射的方式对透明质酸进行水解，从而降低细胞间质粘性，实现顺利给药。 目前，已经有多款含透明质酸酶的生物制剂获批上市，其中也不乏有因皮下制剂上市而加速产品放量的品种，比如达雷妥尤单抗。 狙击K药的Halozyme，可以说是皮下注射“卖水人”，其发明透明质酸酶已有20多年，多家大药企与之合作并成功推动产品上市，包括罗氏、强生、BMS等，合作的产品包括前面提到的阿替利珠单抗皮下注射版、达雷妥尤单抗皮下注射版、利妥昔单抗皮下注射版、艾加莫德皮下注射版本以及刚刚上市的O药皮下注射版等。 随着这些大单品的增长，Halozyme靠特许权使用费收入也大赚特赚，营收从2021年的1亿美元一路上涨至2024年10亿美元。 据Halozyme和强生的口径，皮下注射剂型加速了达雷妥尤单抗的放量。强生在2022年中的一场电话会上表示，在美国、欧洲市场，达雷妥尤静脉注射到皮下注射的转换率分别达到了85%、80%。 然而，默沙东却另辟蹊径，和绝大多数公司采用Halozyme的透明质酸酶不同的是，其在2020年找到一家韩国公司Alteogen合作，将后者研发的重组透明质酸酶ALT-B4整合到K药的注射配方中。 Alteogen的透明质酸酶ALT-B4在野生型的基础上进行了改造，以提高其酶活和热力学稳定性，并采用了CHO细胞进行表达。这一技术支持K药的给药方式从静脉输液优化为皮下注射，并将注射周期从每3周一次延长至每6周一次。 而去年10月，Halozyme推出了工程化改造修饰的新型透明质酸酶Mdase。Halozyme称，Mdase的产品组合包括约100项专利，覆盖酶的结构、药物递送应用等，在欧洲的保护期限延长至2032 年，在美国的保护期限延长至2034年。 最重要的是，Halozyme认为其他开发改良透明质酸酶的公司，都会侵犯其专利，并且已经向默沙东提出挑战。 又一个如O药PD-1般的霸道专利。 为此，默沙东公司已经向美国专利商标局提交申请，寻求对七项Mdase专利进行行政审查，质疑其专利的合理性和覆盖范围。该机构可能会在6月前决定是否受理此案。 不过，Halozyme认为该案不会取得进展，因为其专利不会受到默沙东提出的质疑影响。 / 03 / 三种结局与一个警示 基于对自身专利的自信，Halozyme提出了和解条件，要求默沙东按“里程碑+特许权使用费”模式合作，费率区间为3%-7%。 Halozyme表示这是一个非常合理的区间。否则，其就会寻求诉讼申请禁令，阻止默沙东销售皮下注射版K药。 对于Halozyme来说，K药无疑是一个比达雷妥尤单抗还要粗的大腿。 以其2024年295亿美元的销售额计算，即使皮下版本仅占30%份额，Halozyme也有可能获得不菲的分成；若是达到达雷妥尤般80%的皮下份额，回报将更大。 因此，这是必须要狙击的对象。并且，其选择了K药皮下注射版本申请上市的关键节点。 某种程度上，在O药领先一步的情况下，皮下剂型能否挽救药王于危急时刻，将很大程度上取决于这场专利纠纷的走向。 而这场博弈可能走向三种结局： 默沙东妥协，答应Halozyme提出的分成要求，或双方进一步协调销售分成。对默沙东来说，这能够避免市场准入风险； 默沙东硬刚，若美国专利商标局受理默沙东的申请，双方可能陷入漫长诉讼拉锯阶段。参考默沙东与BMS的PD-1专利纠纷，耗时多年，这极有可能影响K药皮下制剂的上市； 默沙东成功，Alteogen的ALT-B4采用差异化序列，且未披露于Halozzyme专利中。若默沙东能证明技术独立性，或可打破封锁。当然，这也可能影响到K药皮下制剂的上市节奏。 药王的王冠，从不止于疗效。 无论结局如何，K药的处境再次为我们揭示了一则创新药生存法则，适应症拓展是根基，剂型优化是护城河，而专利布局则更需要全面统筹、未雨绸缪。 当癌症治疗趋向慢性病管理，皮下制剂正在成为必争之地。Halozyme的狙击也让我们看到，K药在面对生物类似药的冲击、GLP-1药物的跨界挑战，以及后来者的头对头PK挑战之外的“另类”风险： 技术卡位战中，绕开“卖水人”有可能付出更高代价。 当然，技术过硬者，无惧这些困扰。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

近日，2024年业绩预告基本披露完毕，合成生物相关股最新成绩单陆续揭晓。 据智药局不完全统计，接近20家A股上市公司提及“合成生物”，本季度我们选取了6家具有代表性的上市公司进行盘点。 有的风头正盛，收入利润高速增长；有的则陷入转型焦虑，亟需破局之道，如此强烈的反差，实际上折射出行业内的温差，冰与火的游戏，正在上演。 川宁生物：今年已净赚近14亿 公司预计2024年归母净利润13.6-14.5亿元，同比增长44.59%-54.16%。 业绩增长主要来源于头孢产品销量、价格的同比提升，而工艺技术不断提升也有效降低生产成本，实现了净利润的稳定增长，且公司有息负债规模减少，利息支出同比下降。 净利润的暴涨背后，是合成生物产品仍处于漫长“爬坡过坎”的现实，其中用于化妆品制作的红没药醇、是首个实现商业化落地的合成生物产品。 同时其依托上海合成生物学研究院锐康生物平台，在合成生物管线中还布局有角鲨烷、肌醇、5-羟基色氨酸、麦角硫因、依克多因等产品。 莱茵生物：盈利大增130% 千吨级工厂投产 公司预计2024年归母净利润1.56-1.89亿元，同比增长90%-130%，一举实现业绩翻倍。 在植物提取业务大增的同时，莱茵生物的千吨级合成生物工厂建成投产，以甜叶菊RM和左旋β-半乳葡聚糖为主。 预计该工厂每年可生产合成生物相关产品1,000吨以上，年产值超过10亿元，目前该产线正在产能爬坡阶段。 此外，公司拥有罗汉果甜苷V全合成技术储备，是首家全面跑通从头合成罗汉果甜苷V技术路径的企业。 华熙生物：断崖式下跌 2025有望触底 公司预计2024年归母净利润1.46-1.75亿元，同比减少70.47%到75.36%，从年初开始的下滑趋势仍在延续。 2024年被华熙生物视为“变革元年”，组织架构升级等费用等超过7000万元，带来短期成本上升，在海口、天津、东营、湘潭等产能布局费用增加也超过1亿元。 除此之外，收入占比较高的功能性护肤品业务受市场竞争加剧、产业周期波动和战略调整等多种因素影响，调整仍在持续，2025年有望触底。 据悉，公司目前有原料及合成生物研发项目95个，包括6种生物活性物原料新产品完成上市，涉及透明质酸、麦角硫因、红景天苷等多个原料产品。 华恒生物：增收不增利 内卷受害者 公司预计2024年营收21-23亿，同比增长8.34%至18.66%；而归母净利润为1.8-2.2亿元，同比减少51.01%至59.92%。 核心单品缬氨酸的价格战仍在继续，价格较去年同期下降，对公司利润产生影响，而新产品1,3-丙二醇、丁二酸等已经开始陆续按计划投入生产。 其中赤峰基地值得关注，2.5万吨精氨酸项目在7月全面投产，产值可达8亿。 除此之外还有年产5万吨生物基丁二酸及生物基产品原料建设项目、年产 5 万吨的生物基1,3-丙二醇建设项目，及年产 1000 吨肌醇建设项目。 锦波生物：胶原蛋白龙头 净利润翻倍 公司预计2024年归母净利润7.19-7.37亿元，同比暴增139-145%，实现净利润翻倍。 截至三季度，锦波生物的营收奔向10亿元，已经超过了2023年年度营收，其中以A型重组人源化胶原蛋白为核心成分的三类医疗器械植入剂产品提升明显。 未来3-5年，锦波生物将不断研发各种具有高级结构的重组人源化胶原蛋白创新型生物材料，并持续进行技术升级和完善。 保龄宝：净利润翻倍 引入合成生物 公司预计2024年归母净利润1.07-1.24亿元，同比暴增100-130%，实现净利润翻倍。 业绩增长主要源于原材料如玉米、能源等采购价格下降，产线优化也颇具成果，全年节约了生产成本，另一方面赤藓糖醇市场回暖也是重要因素。 报告中还提到，公司将持续加大研发投入，对益生元、膳食纤维及代糖产品的工艺进行优化，并引入合成生物学技术和精细发酵技术用于新产品开发。 在接受机构调研时，该公司也曾表示会推出母乳低聚糖、乳果糖、藻油DHA等新产品，其中DHA预计2024年底量产，年产约2000吨。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源： 智药局 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。