KRAS G12D的靶向治疗时代也要开始了。

2024-06-28

临床1期基因疗法

*仅供医学专业人士阅读参考奇点糕的读者们应该都看过不少有关KRAS突变靶向治疗的进展了，但主角基本上都是KRAS G12C抑制剂，而KRAS这个一度“不可成药、穷凶极恶”的癌基因，突变可是有好多种类型的，比如在胰腺癌和肠癌中最常见的就是KRAS G12D突变，无数患者正翘首以盼针对它的创新靶向药，而今天登上《癌细胞》的一项最新研究，无疑就是希望之光！同济大学任胜祥、蒋涛、周彩存团队，复旦大学李飞团队与上海恒瑞公司研发团队共同发表的论文，报告了国产KRAS G12D抑制剂HRS-4642在临床前研究中良好的抗肿瘤活性及初步人体临床研究结果，同时研究者们还借助全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现抑制蛋白酶体能够增敏HRS-4642，因此将其与蛋白酶体抑制剂卡非佐米蛋白酶体抑制剂卡非佐米联合使用,可使抗癌效果更进一步[1]。论文核心内容总结从药物设计角度来说，靶向KRAS G12D突变比KRAS G12C突变更具挑战性，因为KRAS G12D突变蛋白缺乏靠近switch-Ⅱ结合口袋的活性残基，设计时就不能再沿用针对KRAS G12C突变的共价抑制剂，因此HRS-4642被设计为一种非共价性抑制剂，它不仅具有高选择性、高亲和力和长效抑制性，而且还不受KRAS G12D突变蛋白激活/失活切换状态的影响。 HRS-4642的药物结构和临床前关键抑癌数据细胞实验显示，HRS-4642特异性结合KRAS G12D的亲和力是结合KRAS G12C的21倍、野生型KRAS蛋白的17倍，充分体现了它良好的选择性；而在人源细胞系和KRAS G12D突变的胰腺癌 KRAS G12D突变的胰腺癌、结直肠癌异种移植瘤小鼠模型，以及肺腺癌PDX模型中，HRS-4642也都展现出了符合预期的良好抑制效应，能够有效抑制细胞增殖和肿瘤生长。基于临床前研究的出色表现，HRS-4642已经被推进到首个人体临床I期研究阶段，初步疗效数据作为重磅研究摘要（LBA）登上了2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会[2]，据了解，这也是首个公布人体临床疗效数据的KRAS G12D抑制剂，本次论文则对入组患者中9例非小细胞肺癌（NSCLC）的情况进行了更详细的报告。疗效评估显示，9例患者中有2例分别接受200mg和300mg HRS-4642（每周一次）治疗的患者达到部分缓解（PR），其中患者1的代表性病灶在治疗6周后消失，胸腔积液消退，靶病灶缩小53%，患者2的靶病灶也缩小了31%，考虑到两例患者已接受过多轮抗肿瘤治疗，这样的疗效已经相当不易，另外7例患者则都处于疾病稳定（SD）状态。两例部分缓解患者的情况和疗效评估不过研究到此并没有止步，因为从此前KRAS G12C抑制剂的临床探索经验来看，KRAS抑制剂 KRAS抑制剂单药治疗的疗效只能算一般，为了增强疗效并延缓靶向治疗耐药的出现，研究者们借助全基因组CRISPR-Cas9筛选技术筛选了近1.9万个基因，发现了极光激酶A（Aurora A）和Pi3k等增敏HRS-4642的潜在靶点，这与此前用KRAS G12C抑制剂开展的研究结论相符。而进一步的基因集富集分析中，研究者们发现蛋白酶体相关通路的出镜率很高，因此评估了蛋白酶体抑制剂卡非佐米与HRS-4642的协同增效性，小鼠实验结果显示，与卡非佐米或HRS-4642单独使用相比，二者联合使用确实能够协同增效，更好地抑制肿瘤生长，增效机制部分程度上与Notch4信号下调、干扰素α信号增强有关。此外研究还发现，HRS-4642单独使用或与卡非佐米联合，还能够重塑免疫微环境，减轻免疫抑制性以增强抗癌免疫应答。卡非佐米与HRS-4642的协同增效机制总而言之，作为首个报告人体临床研究数据的KRAS G12D抑制剂，HRS-4642的临床前表现、临床疗效乃至使用便捷性（一周一次给药，不同于大多数靶向治疗）都是相当值得期待的，希望它能够继续目前的领跑势头，尽快为KRAS G12D突变实体瘤 KRAS G12D突变实体瘤患者提供全新的治疗可能性吧参考文献： [1]Zhou C, Li C, Luo L, et al. Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer[J]. Cancer Cell, 2024. [2]Zhou C, Li W, Song Z, et al. LBA33 A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1273. 本文作者丨谭硕