Mol Cell | 许代超团队揭示程序性坏死的相分离调控机制

2024-01-29

临床终止临床1期引进/卖出

引言相分离是调控生物分子凝聚物形成及其功能的重要机制。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡的分解形式，由TNFR1下游的RIPK1、RIPK3和MLKL介导，并介导了许多人类疾病。然而，是否坏死性凋亡受相分离调控尚不清楚。2024年1月24日，中国科学院上海有机化学研究所许代超团队在Molecular Cell （IF 16）在线发表题为“PARP5A and RNF146 phase separation restrains RIPK1-dependent necroptosis”的研究论文，该研究表明，在小鼠胚胎成纤维细胞中，在受体蛋白TAX1BP1的诱导下，PARP5A及其结合伙伴RNF146通过多价相互作用形成液体状凝聚体，对活化的RIPK1进行聚ADP核糖基化(PARylation)和PARylation依赖性泛素化(PARdU)。该研究发现PARdU主要发生在小鼠RIPK1的K376残基上，它促进激酶激活的RIPK1的蛋白酶体降解以抑制坏死性凋亡。该研究表明小鼠RIPK1的K376上的PARdU提供了一个替代的细胞死亡检查点，通过PARP5A和RNF146介导的相分离依赖性坏死性凋亡的控制。坏死性凋亡是一种遗传调控形式的溶解性细胞死亡，已被证明是许多病理的重要途径。死亡受体配体如肿瘤坏死因子α (TNF-α)可激活坏死性凋亡途径。受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)是TNF-α激活的TNF受体1 (TNFR1)信号传导的中心介质。在TNF-α连接后，RIPK1与其他信号成分一起被招募到TNFR1上，形成TNFR1信号复合体(TNF-RSC)，该复合体通过促存活核因子κB (NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径作为信号传导的平台，并提供早期检查点来控制RIPK1激酶的激活。TNF-RSC中任何检查点的失败都可能导致RIPK1激活和随后的RIPK1激酶依赖性caspase-8 (CASP-8)介导的细胞凋亡。激活的CASP8通过RIPK1和RIPK蛋白水解加工，对RIPK1依赖性的坏死性凋亡起到重要的抑制作用。虽然活化的CASP-8是防止坏死性凋亡的关键检查点，但目前尚不清楚CASP-8抑制后如何检查坏死性凋亡。生物分子凝聚体是一种无膜的细胞隔室，在其中生物分子被浓缩以将内部成分与周围物质分离。最近的证据表明，这些凝聚物在细胞中部分是由一种称为相分离的过程形成的，在这种过程中，生物分子在达到阈值浓度时被浓缩在受限的液体状隔室中。相分离可由多价弱相互作用驱动，涉及内在无序区(IDRs)和/或组成蛋白的模块相互作用域。相分离凝聚物具有多种细胞功能，包括通过增加局部蛋白浓度促进生物反应动力学和特异性然而，相分离是否参与TNF-α介导的坏死性凋亡的调控尚不清楚。模式图（Credit: Molecular Cell）该研究证明了在坏死性凋亡过程中激活的RIPK1的PARylation和PARdU。研究发现小鼠RIPK1 K376残基的PARdU促进了激酶激活的RIPK1的蛋白酶体降解。RIPK1的PARdU是由PARP5A和RNF146的复合物介导的，RNF146被TAX1BP1募集激活RIPK1。研究发现PARP5A和RNF146在坏死性凋亡过程中通过多价相互作用形成液体状凝聚物，以限制RIPK1的激活并抑制坏死性凋亡。因此，该研究提出，在坏死性凋亡过程中，激酶激活的RIPK1与TAX1BP1更像是一个触发器，由于RIPK1的寡聚化，增加了局部PARP5A和RNF146的浓度。PARP5A/RNF146凝析物形成后，PARP5A和RNF146不参与调节PARP5A和RNF146凝析物的类液行为。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)01121-8责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 新一代肥胖药物的双重威力：抑制炎症与治疗帕金森及阿尔茨海默症的希望热文Nature | 慢性压力如何伤害肠道？新线索浮出水面