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Cell Discov |
西湖大学
谢琦等团队揭示
胶质母细胞瘤
干细胞的选择性聚腺苷化
2024-03-22
·
生物探索
临床1期
蛋白降解靶向嵌合体
引言
胶质母细胞瘤
是最致命的
恶性肿瘤
之一,表现出明显的
肿瘤
内异质性,其中
胶质母细胞瘤
干细胞(GSCs)对
肿瘤
发生和治疗抵抗起着重要作用。泛素连接酶和去泛素化酶的药物调节剂正在开发用于
癌症
和其他疾病。2024年3月19日,
西湖大学
谢琦,深圳湾实验室李磊和
匹兹堡大学
Jeremy N. Rich共同通讯在Cell Discovery 发表题为“RBBP6 maintains glioblastoma stem cells through CPSF3-dependent alternative polyadenylation”的研究论文。该研究进行了并行的体外和体内CRISPR/Cas9敲除筛选,针对人类泛素E3连接酶和
去泛素化酶
,揭示了E3连接酶RBBP6作为GSC维持的一个必需因子,靶向
RBBP6
抑制了GSC的增殖和
肿瘤
起始。在机制上,
RBBP6
介导
CPSF3
的K63-链接泛素化,稳定了
CPSF3
来调节选择性多腺苷酸化事件。
RBBP6
敲除导致MYC竞争性内源性RNA的3'UTR缩短,从而释放了miR-590-3p从缩短的UTRs中,从而降低了MYC的表达。用小分子抑制剂(
JTE-607)
靶向
CPSF3
可以减少GSC的存活率并抑制体内
肿瘤
生长。总的来说,
RBBP6
通过调节
CPSF3
依赖的选择性多腺苷酸化在GSC中维持高MYC表达,为
胶质母细胞瘤
提供了一个潜在的治疗范例。
胶质母细胞瘤
是最常见和致命的
原发性脑肿瘤
,中位生存时间不到两年。目前
胶质母细胞瘤
的标准治疗包括最大程度的手术切除,联合放疗和化疗,随后进行辅助化疗,只能提供姑息治疗。
胶质母细胞瘤
表现出
肿瘤
内异质性,其中自我更新的胶质母细胞处于层级顶端。胶质母细胞以其自我更新和
肿瘤
起始能力而功能特异化,此外还对
肿瘤
血管生成、放射抵抗力和化疗抵抗力有额外的贡献。
胶质母细胞瘤
是最早进行全面遗传分析的
肿瘤
之一,揭示了导致信号传导失调的频繁变异,包括涉及表观遗传学变化、转录调节因子和转录后调节的变异。然而,基于遗传突变的精准医学对
胶质母细胞瘤
患者的临床管理影响有限,表明替代的分子靶点可能提供治疗益处。泛素化是调节底物蛋白命运和/或功能的最常见的翻译后修饰之一。泛素-蛋白酶体通路维持大多数蛋白质的稳态。泛素分子通过涉及E1(泛素激活)、E2(泛素连接)和E3(泛素连接酶)酶的催化级联添加到靶标蛋白中,可以通过去泛素化酶(DUBs)逆转。先前的研究已将泛素途径与
胶质母细胞瘤
的生长总体和GSC的维持特异性联系起来。例如,
胶质母细胞瘤
可能过表达
USP15
,该酶结合
SMAD7
-SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶2(SMURF2)复合物去泛素化并稳定型I转化生长因子-β受体(TβR-I),增强
TGF-β
信号传导。在GSCs中,USP9x取消乙醛脱氢酶1A3(ALDH1A3)的多泛素化以稳定
ALDH1A3
并维持GSCs。用
USP9x
抑制剂WP1130处理GSCs可诱导ALDH1A3降解并抑制GSC的生长。此外,
USP13
和
FBXL14
相互调节GSCs中MYC的多泛素化。因此,去泛素化酶和泛素连接酶可能是
胶质母细胞瘤
的潜在治疗靶点。模式图(Credit: Cell Discovery)CRISPR/Cas9基因敲除(KO)高通量筛选已被证明是
癌症
治疗中目标基因发现的有效平台。先前的CRISPR筛选研究主要集中在体外培养的细胞模型上,这些模型无法充分代表
肿瘤
微环境的复杂效应,这种方法可能限制了药物开发的成功。在这里,作者改进了一种更具生理学相关性的体内CRISPR筛选方法,以识别对GSC维持和
肿瘤
形成至关重要的泛素连接酶和去泛素化酶。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41421-024-00654-3责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
西湖大学
University of Pittsburgh
适应症
胶质母细胞瘤
癌症
脑癌
[+1]
靶点
DUBs
RBBP6
CPSF3
[+7]
药物
JTE-607
标准版
¥
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