ALDH1A3

引言胶质母细胞瘤是最致命的恶性肿瘤之一，表现出明显的肿瘤内异质性，其中胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）对肿瘤发生和治疗抵抗起着重要作用。泛素连接酶和去泛素化酶的药物调节剂正在开发用于癌症和其他疾病。2024年3月19日，西湖大学谢琦，深圳湾实验室李磊和匹兹堡大学Jeremy N. Rich共同通讯在Cell Discovery 发表题为“RBBP6 maintains glioblastoma stem cells through CPSF3-dependent alternative polyadenylation”的研究论文。该研究进行了并行的体外和体内CRISPR/Cas9敲除筛选，针对人类泛素E3连接酶和去泛素化酶，揭示了E3连接酶RBBP6作为GSC维持的一个必需因子，靶向RBBP6抑制了GSC的增殖和肿瘤起始。在机制上，RBBP6介导CPSF3的K63-链接泛素化，稳定了CPSF3来调节选择性多腺苷酸化事件。RBBP6敲除导致MYC竞争性内源性RNA的3'UTR缩短，从而释放了miR-590-3p从缩短的UTRs中，从而降低了MYC的表达。用小分子抑制剂（JTE-607）靶向CPSF3可以减少GSC的存活率并抑制体内肿瘤生长。总的来说，RBBP6通过调节CPSF3依赖的选择性多腺苷酸化在GSC中维持高MYC表达，为胶质母细胞瘤提供了一个潜在的治疗范例。胶质母细胞瘤是最常见和致命的原发性脑肿瘤，中位生存时间不到两年。目前胶质母细胞瘤的标准治疗包括最大程度的手术切除，联合放疗和化疗，随后进行辅助化疗，只能提供姑息治疗。胶质母细胞瘤表现出肿瘤内异质性，其中自我更新的胶质母细胞处于层级顶端。胶质母细胞以其自我更新和肿瘤起始能力而功能特异化，此外还对肿瘤血管生成、放射抵抗力和化疗抵抗力有额外的贡献。胶质母细胞瘤是最早进行全面遗传分析的肿瘤之一，揭示了导致信号传导失调的频繁变异，包括涉及表观遗传学变化、转录调节因子和转录后调节的变异。然而，基于遗传突变的精准医学对胶质母细胞瘤患者的临床管理影响有限，表明替代的分子靶点可能提供治疗益处。泛素化是调节底物蛋白命运和/或功能的最常见的翻译后修饰之一。泛素-蛋白酶体通路维持大多数蛋白质的稳态。泛素分子通过涉及E1（泛素激活）、E2（泛素连接）和E3（泛素连接酶）酶的催化级联添加到靶标蛋白中，可以通过去泛素化酶（DUBs）逆转。先前的研究已将泛素途径与胶质母细胞瘤的生长总体和GSC的维持特异性联系起来。例如，胶质母细胞瘤可能过表达USP15，该酶结合SMAD7-SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶2（SMURF2）复合物去泛素化并稳定型I转化生长因子-β受体（TβR-I），增强TGF-β信号传导。在GSCs中，USP9x取消乙醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）的多泛素化以稳定ALDH1A3并维持GSCs。用USP9x抑制剂WP1130处理GSCs可诱导ALDH1A3降解并抑制GSC的生长。此外，USP13和FBXL14相互调节GSCs中MYC的多泛素化。因此，去泛素化酶和泛素连接酶可能是胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。模式图（Credit: Cell Discovery）CRISPR/Cas9基因敲除（KO）高通量筛选已被证明是癌症治疗中目标基因发现的有效平台。先前的CRISPR筛选研究主要集中在体外培养的细胞模型上，这些模型无法充分代表肿瘤微环境的复杂效应，这种方法可能限制了药物开发的成功。在这里，作者改进了一种更具生理学相关性的体内CRISPR筛选方法，以识别对GSC维持和肿瘤形成至关重要的泛素连接酶和去泛素化酶。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41421-024-00654-3责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

结直肠癌在美国是一种常见的癌症类型，男女皆有影响，受遗传和环境因素的影响。肠道微生物组在结直肠癌发展和治疗反应中的作用是一个新兴的研究领域。 结直肠癌(CRC)是美国第三大最常诊断的癌症。结直肠癌的发展受到多种因素的影响，包括内在基因改变，如大肠腺瘤性息肉病(APC)突变，以及来自微环境的外在因素。值得注意的是，随着我们的理解不断发展，肠道微生物组在结直肠癌中的作用已经成为一个活跃的研究课题。虽然所涉及的确切机制是复杂的，尚未完全理解，但传统观点认为某些细菌可能引发炎症反应，影响免疫反应，产生可以促进或抑制癌症发展的代谢物，甚至诱导DNA损伤和突变。 图片来源: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/38276975/ 近日，来自美国德克萨斯州西南医学中心的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Gut Microbiome Mediates Ferroptosis Resistance for Colorectal Cancer Development”的文章，该研究表明，针对厌氧杆菌介导的铁下死亡耐药性是对抗CRC发展的一种有希望的策略。 结直肠癌在美国是一种常见的癌症类型，男女皆有影响，受遗传和环境因素的影响。肠道微生物组在结直肠癌发展和治疗反应中的作用是一个新兴的研究领域。 最近的一项研究发现，反式3-吲哚丙烯酸(IDA)是厌氧菌的一种微生物代谢物，通过抑制铁死亡(一种由无限制的脂质过氧化和随后的膜损伤驱动的非凋亡性细胞死亡)来促进结直肠癌。 IDA激活芳烃受体(AHR)这一核转录因子，导致醛脱氢酶1家族成员A3 (ALDH1A3)的表达。ALDH1A3具有醛解毒作用，也通过产生还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)来促进铁中毒抵抗，NADH对凋亡诱导因子线粒体相关2 (AIFM2，也称为FSP1)合成还原性辅酶Q10 (COQH10)至关重要。敲除AHR、AIFM2或ALDH1A3可逆转IDA对铁死亡和IDA介导的肿瘤生长的抑制作用。值得注意的是，厌氧菌在结直肠癌患者中富集，补充IDA或P。在自发或原位小鼠模型中，厌氧菌加速CRC进展。 肠道微生物群介导结直肠癌发展中的铁死亡抵抗 图片来源: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/38276975/ 总之，本研究发现不仅建立了一种代谢机制，通过这种机制，肠道菌群代谢物在宿主癌细胞中诱导的变化导致对铁死亡的抗性，而且对CRC预防策略的制定具有潜在的意义。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Ruoxi Zhang et al. Gut microbiome mediates ferroptosis resistance for colorectal cancer development. Cancer Res. 2024 Mar 15;84(6):796-797. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0275.

2024年1月，根据“热心肠因子”计算的25篇必读学术文献和15篇必看产业要闻。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 傅静远等Nature：大规模解析人体与肠菌的基因互作，揭示血型如何影响肠菌 Nature——[64.8] ① 对4个荷兰队列9015人进行微生物组全基因组关联分析，鉴定出宿主基因型与肠道菌群基因组结构变异（SV）的>210个潜在关联；② 普氏粪杆菌（Fp）的一个SV区域与宿主ABO位点高度相关，并在坦桑尼亚队列中验证；③ 该SV区域编码N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用基因簇，在粘膜A抗原个体中（分泌含有GalNAc的A型抗原）富集，且体外实验证明携带GalNAc代谢途径的Fp菌株可利用GalNAc作为唯一碳源；④ 产气柯林斯菌等其他ABO相关肠菌物种也能利用GalNAc；⑤ GalNAc利用基因还与菌群丰富度和多样性以及宿主心脏代谢健康指标相关，尤其在粘膜A抗原个体中。 【原文信息】 Host genetic regulation of human gut microbial structural variation 2024-01-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06893-w 于君+沈祖尧Cell：咽峡炎链球菌——新的促胃癌菌 Cell——[64.5] ① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（ Sa ）；② Sa 在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中， Sa 可在胃中定植并引起急性胃炎， Sa 长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上， Sa 的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了 Sa 的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明 Sa 是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。 【原文信息】 Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004 Cell：母乳中的补体如何守护宝宝肠道健康？ Cell——[64.5] ① 这项研究发现，母乳中的补体成分可帮助后代在生命早期建立保护性的肠道菌群，对抗肠道病原体感染；② 母乳中缺乏补体导致仔鼠易受病原体鼠柠檬酸杆菌感染而死亡，而富含补体的母乳能增强仔鼠对病原体的抵抗力；③ 母乳补体可选择性地消除仔鼠肠道中的某些革兰氏阳性菌（如缓慢葡萄球菌B3），从而通过塑造仔鼠肠道菌群组成，发挥对肠道病原体感染的保护性作用；④ 机制上，母乳补体通过不依赖于抗体、依赖于C1的途径活化，进而生成攻膜复合物C5b-9，通过成孔作用直接裂解缓慢葡萄球菌B3。 【原文信息】 Complement in breast milk modifies offspring gut microbiota to promote infant health 2024-01-10 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.019 Cell：受肠菌调控的肠道补体系统，抵抗病原体，不伤共生菌 Cell——[64.5] ① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。 【原文信息】 Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals 2024-01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036 Cell：肠肝轴如何调控肠干细胞以维持肠道稳态？ Cell——[64.5] ① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究，发现肝脏分泌的可溶性因子——色素上皮衍生因子（PEDF）可限制肠干细胞（ISC）扩张，揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制，为肠道炎症的治疗干预提供了新靶点；② PEDF通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而限制ISC过度增殖，维持肠道稳态；③ 肠道炎症导致细菌脂多糖（LPS）在肝脏中增多，LPS通过抑制PPARα，抑制肝脏生成PEDF，这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复；④ 药物非诺贝特（治疗低血脂的PPARα激动剂）通过上调PEDF，增加了小鼠对结肠炎的易感性，用PEDF抗体治疗可缓解；⑤ 炎症性肠病患者中PEDF降低，且与血液LPS和肠细胞增殖呈负相关。 【原文信息】 Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness 2024-01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001 Science：菌群依赖性T细胞反应，促进免疫治疗引发的结肠炎 Science——[56.9] ① 给野生型小鼠定植野外小鼠菌群（WildR），WildR小鼠接受抗CTLA-4抗体免疫治疗时易发结肠炎，而SPF小鼠不会，表明CTLA-4阻断治疗引发的结肠炎依赖于肠道菌群组成；② 这种肠道炎症的驱动因素是：产IFNγ的CD4+ T细胞的无限制活化，以及由识别抗体Fc段的Fcγ受体介导的肠道RORγt+ pTreg耗竭；③ 使用缺少Fc段的抗CTLA-4纳米抗体（单域抗体），可以在WildR小鼠中有效激活抗肿瘤免疫而不诱导结肠炎。 【原文信息】 Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors 2024-01-04 , doi: 10.1126/science.adh8342 NEJM：少喝酒或戒酒，可降口腔癌和食管癌风险 New England Journal of Medicine——[158.5] ① 通过分析12项口腔癌和4项食管癌研究，发现减少饮酒或戒酒可降低口腔癌和食管癌风险；② 通过分析其他癌症研究，发现减少饮酒或戒酒降低喉癌、结直肠癌和乳腺癌风险证据有限，而降低咽癌和肝癌证据不足；③ 戒酒会导致唾液乙醛浓度下降，消除上呼吸消化道和结肠局部接触与酒精相关的乙醛；④ 戒酒可导致后期外周血单个核细胞DNA染色体畸变和微核减少，口腔中乙醛-DNA加合物快速减少；⑤ 戒酒可逆转酒精使用障碍患者肠通透性增加和微生物易位。 【原文信息】 The IARC Perspective on Alcohol Reduction or Cessation and Cancer Risk 2023-12-28 , doi: 10.1056/NEJMsr2306723 Cell：社会菌群——微生物传播对健康、疾病和生态进化的影响（观点） Cell——[64.5] ① 目前的研究多聚焦于社会网络如何影响病原微生物传播，而对互生和共生微生物的社会传播对宿主的健康与疾病的影响知之甚少，这篇观点性文章对此展开了深入探讨；② 利用社会菌群的概念（宿主社交网络的元菌群）来分析菌群的社群传播对宿主健康和疾病的影响；③ 研究了社会传播微生物对生态进化菌群过程（定植抗性、毒力进化等）和基于菌群传播的过程（具有代谢和免疫效应、种间、耐抗生素和病毒）的贡献；④ 评估了社会菌群传播对传染和非传染性疾病的影响及非传染性疾病中社群传播因素的重要性，有助于疾病及治疗方法的研究；⑤ 互生和共生菌群的社群传播可能在健康社会和社会进化中发挥重要作用。 【原文信息】 Microbial transmission in the social microbiome and host health and disease 2024-01-04 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.014 Nature：微生物组科学全球化或可挽救数百万儿童生命（评论） Nature——[64.8] ① 菌群从出生开始定植，对一个人的发育、成长及成年后的健康至关重要；② 微生物资源分布极不平等，发达国家占全球人口不到15%，但微生物组数据却>70%，儿童群体更甚；③ 微生物治疗也忽视了低中收入国家 ( LMIC) 微生物组数据及相关疾病，如营养不良、感染；④ 应致力于推动LMIC微生物组科学发展，特别是改善儿童健康；⑤ 建立区域研究中心，治疗用在哪里，研究就做在哪里；⑥ 建立当地的微生物培养物保藏中心，开展交换项目，训练LMIC研究人员。 【原文信息】 Boosting microbiome science worldwide could save millions of children’s lives 2024-01-08 , doi: 10.1038/d41586-024-00017-8 Cell子刊：微生物代谢产物的营养调控——对免疫和炎症的影响（综述） Immunity——[32.4] ① 宿主和微生物群的“对话”影响机体的许多生理过程，包括免疫反应，其中饮食对塑造肠道微生物群组成的影响最大；② 由膳食纤维在肠道发酵生成的SCFAs可促进T细胞向Treg细胞分化，进而防治炎症肠病，微生物转化膳食氨基酸产生的吲哚类化合物也有一定抗炎特性，而高糖、高盐和高脂饮食也会以微生物依赖的方式促进中性粒细胞或Th17细胞等机制引起肠道和其他器官的炎症；③ 膳食纤维来源的SCFAs促进巨噬细胞对抗鼠伤寒沙门氏菌等致病菌，但膳食脂肪和糖可能增加对肠道病原体的易感性；④ 此外，微生物衍生代谢物的饮食调节影响肿瘤发生和治疗结果，未来或可用于精准营养来预防和治疗癌症。 【原文信息】 Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.12.009 Cell 子刊：限时进食的减肥效果（综述） Cell Metabolism——[29] ① 限时进食（TRE）通常是指将进食时间限制在4、6、8或10小时内，进食期间无需计算食物摄入量；② 12项TRE随机试验中，5项存在高偏倚风险，未来需更多高质量随机对照试验；③ TRE可在2-12个月内使肥胖症患者体重减轻3%-5%，减少脂肪和内脏脂肪，还可改善血压、空腹胰岛素和胰岛素抵抗；④ TRE可降低成人2型糖尿病患者的体重、LDL、血糖、胰岛素抵抗和糖化血红蛋白，改善血脂和胰岛素；⑤ TRE可轻微减轻多囊卵巢综合征患者的体重，改善雄激素指标。 【原文信息】 Time-restricted eating: Watching the clock to treat obesity 2024-01-03 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.004 Cell子刊：肠菌通过IL17RA通路，调节远端肿瘤进展 Cancer Cell——[50.3] ① 将KPC细胞原位和皮下植入全身IL-17RA缺陷和对照小鼠，菌群驱动的全身IL-17升高会促进胰腺肿瘤生长；② 构建肠上皮细胞缺乏IL-17RA表达小鼠，肠道IL-17RA基因缺失会促进微生物驱动的IL-17信号依赖性胰腺肿瘤生长；③ 构建小鼠胶质瘤模型，肠道IL-17-IL-17RA依赖性菌群失调可远程影响肿瘤生长，其生成的B细胞具有促肿瘤能力；④ Th17和B细胞是肿瘤中IL-17A和IL-17F主要来源，人类胰腺癌循环细胞和肿瘤浸润细胞表达IL-17，其水平与DUOX2相关。 【原文信息】 Gut epithelial Interleukin-17 receptor A signaling can modulate distant tumors growth through microbial regulation 2023-12-28 , doi: 10.1016/j.ccell.2023.12.006 房刚等Nature子刊：新型“智能镊子”可从微生物组中选择特定菌株完成测序 Nature Methods——[48] ① 开发出一种新型测序方式mEnrich-seq，可在测序前富集宏基因组DNA中感兴趣的类群；② 该方法利用细菌DNA自然甲基化自我与非自我分化区分，选择甲基化敏感的内切酶消耗宿主和背景类群、富集目标类群；③ 与文库制备程序结合，可从人尿液和粪便样本中富集（高达117倍）致病或有益细菌，包括难以培养或低丰度物种；④ 通过对已经绘制的4601个细菌甲基组分析，约68%细菌基因组可通过至少一个限制酶进行mEnrich-seq富集，涵盖54.78%的物种。 【原文信息】 mEnrich-seq: methylation-guided enrichment sequencing of bacterial taxa of interest from microbiome 2024-01-04 , doi: 10.1038/s41592-023-02125-1 Cell子刊：新方法揭示结肠炎病程相关的宿主-肠菌互作 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 通过整合宏基因组学、代谢组学和培养组学，建立一种鉴定疾病相关菌种及其对应代谢物的方法；② 分析溃疡性结肠炎（UC）患儿样本，鉴定出与疾病活动、炎症和临床病程相关的宿主-微生物互作；③ UC严重时，粪便中的二肽和牛磺酸结合胆酸增加，氨基酸结合的胆酸减少，血浆中某些多胺增加；④ 以UC相关的小韦荣球菌（ Vp ）为模型，发现了其编码的硝酸盐和乳酸依赖性代谢途径，且实验证实Vp扩张与免疫调节性的色氨酸代谢产物有关；⑤ Vp 通过xdhA黄嘌呤脱氢酶代谢免疫抑制的硫嘌呤类药物，可能影响治疗效果；⑥ 该研究揭示了与儿童UC病程相关的肠菌代谢物及宿主-微生物互作，发现肠菌丰度的变化与免疫调节代谢物的产生和微生物-药物互作有关。 【原文信息】 Linking microbial genes to plasma and stool metabolites uncovers host-microbial interactions underlying ulcerative colitis disease course 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.013 郝海平/郑啸/王广基/袁勇贵Cell子刊：压力大伤肠道，肠菌要背锅 Cell Metabolism——[29] ① 心理压力如何扰乱肠道稳态尚待阐明，中国药科大学郝海平、郑啸、王广基团队与东南大学附属中大医院袁勇贵团队发表研究，揭示了该现象背后的肠菌介导的脑-肠途径机制；② 小鼠中，慢性压力会扰乱肠干细胞（ISC）谱系分化，减少肠上皮分泌细胞（如杯状细胞）数量；③ 压力通过交感神经输出，引起肠道菌群改变，使鼠乳杆菌增多，该菌通过生成代谢物吲哚-3-乙酸（IAA），干扰ISC线粒体生物能学，导致分泌细胞谱系分化受阻；④ 小鼠口服补充α-酮戊二酸可改善ISC分化，增强对压力引起的肠上皮损伤的抵抗力；⑤ 心理压力患者肠道中IAA生成增多；⑥ 总之，该研究表明心理压力下富集的特定肠菌及其代谢物（如IAA）可作为中继信号，通过干扰ISC线粒体呼吸，损害ISC分化，为相关疾病的治疗提供了新思路。 【原文信息】 Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment 2024-01-17 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.026 郑啸/郝海平等Cell子刊：遗传因素如何通过肠菌影响抑郁症？ Cell Host and Microbe——[30.3] ① 小鼠中，心理应激使肠上皮的Gpr35表达减少，肠上皮敲除Gpr35可引发菌群依赖性抑郁样行为，与神经可塑性变化有关；② Gpr35-/-小鼠肠道菌群组成和色氨酸代谢物改变，单菌定植表明该小鼠中富集的狄氏副拟杆菌（Pd）可诱导抑郁；③ Pd使色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）减少、吲哚-3-乳酸增多，二者对抑郁相关脑区伏隔核的神经可塑性呈相反调节作用，补充IAld对应激或肠上皮敲除Gpr35的小鼠具有抗抑郁效果；④ 抑郁症患者中Pd增多、IAld减少。 【原文信息】 A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.009 吴岳+袁祖贻等Cell子刊：阿司匹林如何伤肠道？与肠菌和胆汁酸有关 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 西安交通大学吴岳、袁祖贻和团队，发现特定肠菌及其胆汁酸（BA）代谢物或可改善阿司匹林引发的肠道损伤；② 分析临床队列和小鼠模型表明，阿司匹林改变肠道菌群组成，抑制戈氏副拟杆菌（ Pg ）生长，并影响肠道BA池，损伤肠屏障；③ 补充 Pg 或其BA代谢物7-酮-LCA，可减少阿司匹林引起的肠道损伤，该作用依赖于 Pg 的 hdhA 基因（编码生成7-酮-LCA所需的一种酶）；④ 机制上，7-酮-LCA是BA受体FXR的拮抗剂，其通过抑制肠FXR信号，上调Wnt信号通路，促进肠干细胞增殖和肠道损伤修复；⑤ 这些发现为理解阿司匹林诱导的肠道损伤提供了新视角，为开发相关干预方法提供了新思路。 【原文信息】 A gut microbiota-bile acid axis promotes intestinal homeostasis upon aspirin-mediated damage 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.015 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 Nature Microbiology——[28.3] ① 山东大学/中科院微生物所刘双江、中科院微生物所刘宏伟和北京大学姜长涛及团队，发现肠道共生菌小克里斯滕森氏菌（ Cm ）通过生成一类新型次级胆汁酸来改善宿主代谢；② Cm 等肠菌能生成一类以3-O-酰基化取代为特征的新型次级胆汁酸，如3-O-乙酰/丙酰/丁酰基-胆酸；③ 给食源性肥胖小鼠灌胃 Cm ，能升高3-O-酰化-胆酸水平，改善多种代谢紊乱；④ 机制上，3-O-酰化-胆酸是法尼醇X受体（FXR）拮抗剂， Cm 通过调控肠FXR-肠肝信号轴改善宿主代谢，特异性敲除肠FXR导致 Cm 失去对小鼠的有益代谢功效；⑤ 相较于健康人群，2型糖尿病患者中3-O-酰化-胆酸明显减少；⑥ 该研究表明 Cm 和酰化胆汁酸在治疗代谢性疾病方面具有潜力。 【原文信息】 Gut commensal Christensenella minuta modulates host metabolism via acylated secondary bile acids 2024-01-17 , doi: 10.1038/s41564-023-01570-0 初波/朱书/柴人杰/顾伟等Nature子刊：肠菌代谢物促进大肠癌的新机制 Nature Cell Biology——[21.3] ① 筛选肠道菌群代谢物小分子库，发现色氨酸代谢物吲哚-3-丙烯酸（IDA）能强力抑制细胞铁死亡，在体外和体内促进结直肠癌（CRC）；② 机制上，IDA是芳香烃受体（AHR）的内源性配体，通过激活AHR-ALDH1A3-FSP1-CoQ10信号轴抵抗铁死亡，而敲除AHR、FSP1或ALDH1A3可阻断IDA对铁死亡的抑制作用；③ CRC患者粪便中富集的厌氧消化链球菌（Pa）是IDA的主要来源，Pa或IDA可通过抑制铁死亡加快小鼠CRC进展，且AHR-ALDH1A3途径与CRC患者预后负相关。 【原文信息】 Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition 2024-01-02 , doi: 10.1038/s41556-023-01314-6 江晓芳等Nature子刊：鉴定肝肠循环重要代谢物胆红素的菌群酶 Nature Microbiology——[28.3] ① 基于胆红素结合后的UnaG荧光激发试验，鉴定出一系列具备胆红素还原酶的肠道细菌，它们均属于厚壁菌门的梭状芽胞杆菌纲；② 通过比较基因组学从亲缘性靠近、胆红素还原酶有无的菌株间鉴定胆红素还原酶基因，基于关键残基同源比对确定胆红素还原酶bilR基因；③ 异源表达确定BilR的胆红素还原酶活，基于关键残基鉴定绘制bilR的进化分支谱；④ 人宏基因组数据集显示bilR在健康成年人中广泛存在，但在新生儿和炎症性肠病患者中发现率下降。 【原文信息】 BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen 2024-01-03 , doi: 10.1038/s41564-023-01549-x 吴浩等Cell子刊：优化B族维生素改善健康，饮食和肠菌都重要（小综述） Cell Host and Microbe——[30.3] ① B族维生素是一组重要的微量营养素，是许多酶的辅因子或直接参与机体代谢，其缺乏与多种疾病相关；② 饮食和肠道菌群可影响B族维生素水平，不同食物和膳食模式的B族维生素含量不同，很多肠菌可合成和利用B族维生素，但微生物合成未必能满足人体需求；③ 膳食B族维生素在宿主与肠菌共生关系及其演化中发挥作用；④ 可通过饮食（直接补充、功能性食品、菌群导向性食物或益生元、食品生物强化、膳食多样性）和微生物（肠菌基因工程、益生菌、粪菌移植）策略，优化B族维生素状态以改善健康。 【原文信息】 Navigating the B vitamins: Dietary diversity, microbial synthesis, and human health 2024-01-10 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.004 炎症性肠病患者的饮食与营养治疗：专家综述 Gastroenterology——[29.4] ① 该综述总结了炎症性肠病（IBD）患者饮食和营养治疗的12条最佳实践建议，强调了地中海饮食的益处，全肠内营养在克罗恩病治疗中的有效性，以及营养不良的识别和治疗的重要性；② 地中海饮食对IBD患者有益，但需要根据狭窄性肠道狭窄情况进行调整；③ 全肠内营养对于克罗恩病患者诱导缓解和内镜反应有效，尤其在儿童中的证据更为充分；④ 营养不良的识别和治疗对IBD患者至关重要，包括定期营养不良筛查和与注册营养师的共同管理；⑤ 母乳喂养和健康平衡的地中海饮食与较低的IBD发病风险相关。 【原文信息】 AGA Clinical Practice Update on Diet and Nutritional Therapies in Patients With Inflammatory Bowel Disease: Expert Review 2024-01-23 , doi: 10.1053/j.gastro.2023.11.303 国内团队Lancet子刊：胃肠道癌症终生患病和死亡风险有多高? Lancet Gastroenterology & Hepatology——[35.7] ① 国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院魏文强与团队，首次全面评估了全球185个国家的胃肠道癌症发病和死亡风险，揭示了不同地区的异质性和与社会经济发展水平的关系；② 每12人中有1人罹患、16人中有1人死于胃肠道癌症；③ 男性的发病和死亡风险 (9.53%、7.23%) 高于女性 (6.84%、5.09%)；④ 结肠直肠癌的风险最高 (患病38.5%，死亡28.2%) ，其次是胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和胆囊癌；⑤ 东亚地区的患病和死亡风险最高，且有最高的胃癌、肝癌、食管癌和胆囊癌风险，澳大利亚和新西兰结肠直肠癌风险最高，西欧胰腺癌风险最高；⑥ 人类发展指数较高的国家 (第3四分位) 风险最高；⑦ 需要针对癌症类型、国家和区域制定癌症防控计划。 【原文信息】 Global, regional, and national lifetime risks of developing and dying from gastrointestinal cancers in 185 countries: a population-based systematic analysis of GLOBOCAN 2024-01-04 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00366-7 Science子刊：追踪肠道来源免疫细胞的全身迁移 Science Immunology——[24.8] ① 该研究绘制了免疫细胞从结肠到肠外组织的迁移轨迹图谱；② 稳态下主要免疫细胞群会广泛迁移（尤其是B细胞），在一天内，源自肠道的细胞可迁移至淋巴及非淋巴组织；③ 单细胞测序显示，外移B细胞显示出独特转录组特征，富集Itgb7和ApoE等基因，迁移的T细胞群体比其在脾脏细胞群更分化；④ 通过抗生素干扰肠菌可减少结肠免疫细胞全身传播，表明共生微生物参与细胞迁移，结肠炎加速结肠内周转，但会抑制迁移（树突状细胞除外）；⑤ 结肠迁移细胞在不同肠外炎症模型的特定部位分布不同；⑥ 在远端炎症部位发现结肠来源细胞的归巢（如B细胞和巨噬细胞），提示微生物介导免疫效应。 【原文信息】 A dynamic atlas of immunocyte migration from the gut 2024-01-05 , doi: 10.1126/sciimmunol.adi0672 刘心娟+洪维鍊等Nature子刊：动物双歧杆菌乳亚种BL-99可改善功能性消化不良 Nature Communications——[16.6] ① 200例功能性消化不良（FD）患者随机均分4组，分别进行8周的安慰剂、药物（阳性对照）、动物双歧杆菌乳亚种BL-99低剂量（1×10^10CFU/天）和高剂量（5×10^10CFU/天）干预，药物组非盲，其余组双盲；② 4组基于FD评分的临床应答率为：58%、70%、74%、90%，BL-99高剂量组显著优于其他3组；③ 该效果持续至治疗结束后2周，但在8周时消失；④ BL-99使产短链脂肪酸（SCFA）菌增加，粪便和血清SCFA升高，血清胃泌素升高；⑤ SCFA可升高大鼠血清胃泌素。 【原文信息】 Efficacy of Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 in the treatment of functional dyspepsia: a randomized placebo-controlled clinical trial 2024-01-03 , doi: 10.1038/s41467-023-44292-x 恒瑞公布全球首个食管癌围术期免疫3期临床结果 ① 1月19日，恒瑞医药在2024年ASCO GI年会上，公布了“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌”3期临床研究结果；② 该研究是全球首个食管癌围术期免疫3期研究，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗的pCR率显著优于新辅助化疗，达到主要终点，且未增加手术风险，安全性可控；③ 这一结果预示着卡瑞利珠单抗联合化疗，有望成为可切除局部晚期食管鳞癌患者的潜在标准治疗方案。 【原文信息】 恒瑞创新！全球首个食管癌围术期免疫Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 恒瑞医药 罗氏TIGIT单抗组合疗法一线治疗食管鳞癌3期研究获积极结果 ① 1月17日，罗氏在ASCO胃肠道肿瘤研讨会上提交了TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的3期SKYSCRAPER-08研究数据；② 该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性ESCC患者的疗效和安全性；③ 主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；④ 结果显示，Tiragolumab组达到了双重主要终点；⑤ 此前，罗氏对Tiragolumab的疗效已进行了多次探索，但均以失败告终，此次结果提振了罗氏以及行业对TIGIT靶点的信心。 【原文信息】 罗氏TIGIT单抗组合疗法一线治疗食管鳞癌III期研究获积极结果 2024-01-18 , 医药魔方 正大天晴启动司美格鲁肽生物类似药3期临床 ① 1月12日，正大天晴在药品临床试验与信息公示平台上登记了一项比较司美格鲁肽注射液和诺和泰在2型糖尿病患者中有效性和安全性的多中心、随机、开放、平行对照3期临床研究；② 该研究计划在国内招募492名受试者，随机分组接受治疗；③ 主要终点是治疗32周后糖化血红蛋白（HbA1c）水平，次要终点包括治疗20周后HbA1c水平、治疗20周和32周后静脉空腹血糖水平等；④ 司美格鲁肽是一款长效GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂，具有多重作用，包括优异的降糖、减重效果以及明确的心血管获益等，原研产品由诺和诺德开发。 【原文信息】 正大天晴启动司美格鲁肽生物类似药III期临床 2024-01-15 , 医药魔方Info 诺和诺德口服司美格鲁肽在华获批上市 ① 1月26日，诺和诺德口服司美格鲁肽片获国家药监局批准上市，成为国内首个口服GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂；② 司美格鲁肽具有多重作用，包括优异的降糖、减重效果以及明确的心血管获益功效等；③ 2019年9月，司美格鲁肽片获FDA批准治疗2型糖尿病，成为了全球首个获批的口服GLP-1药物；④ 目前，中国已有9款GLP-1受体激动剂获批上市，其中8款通过皮下注射给药，而仅有司美格鲁肽片一款为口服制剂，摆脱了注射带来的不便和心理折磨。 【原文信息】 重磅！口服司美格鲁肽在华获批上市 2024-01-26 , 医药魔方 国内首个益生菌剂胃液耐受性团标发布 ① 1月22日，中国营养保健食品协会正式发布《益生菌剂胃液耐受性检验方法》团体标准；② 该团标参考国际研究方法，在普通食物的体外消化模型基础上，创新建立针对益生菌的体外静态模拟消化模型，针对人体标准胃液pH3.0、空腹pH2.0、饱腹pH4.0三种情况，采用体外静态模拟消化模型建立起检验方法；③ 该团标首次建立了益生菌剂胃液耐受性检验方法标准，为益生菌活菌率检验标准再添新维度，将助力益生菌产品质量提升与行业高质量发展。 【原文信息】 国内首个益生菌剂胃液耐受性团标发布 汤臣倍健助力行业标准化创新 2024-01-24 , 新华网 康宁杰瑞/思路迪医药与Glenmark就恩沃利单抗达成授权协议 ① 1月25日，康宁杰瑞与思路迪医药共同宣布，双方就恩沃利单抗注射液与Glenmark公司达成协议；② 协议授予Glenmark公司在印度、亚太地区和中东等地恩沃利单抗注射液肿瘤适应证的开发和商业化独家许可权益；③ 康宁杰瑞与思路迪医药将向Glenmark公司收取包含首付款和里程碑付款在内的7.008亿美元费用，以及净销售额提成；④ 2021年，恩沃利单抗正式在中国率先获批上市，适用治疗晚期结直肠癌和其它晚期实体瘤患者。 【原文信息】 康宁杰瑞与思路迪医药、Glenmark就KN035达成授权许可协议 2024-01-25 , 康宁杰瑞 益生菌企业佰澳达完成数亿元新融资 ① 近日，益生菌研发及生产企业佰澳达获得来自招银国际及广发信德新一轮投资，赋远投资持续加注。这是佰澳达半年以来的第二笔融资，累计融资金额达数亿元，宸睿资本持续担任独家财务顾问，作为资本顾问陪伴公司成长。② 佰澳达是一家专注于微生物益生菌全产业链研发、生产和销售的高科技企业。公司掌握专利菌株、核心生产设备及商业化量产能力，为大健康、医药、乳制品、食品以及现代农业行业提供解决方案，产品包括益生菌菌粉、ODM益生菌产品、乳制品复配、牧业发酵剂等。此外，公司产品出口美洲、欧洲及澳洲等20个国家和地区，拥有专利近百项。③ 佰澳达表示，作为国内益生菌研发生产的龙头企业，将继续深耕益生菌生物科技领域，进一步夯实行业领军企业地位，促使行业标准不断提升。 【原文信息】 益生菌研发生产企业「佰澳达」完成数亿元新一轮融资 2024-01-14 , FoodTalks 知易生物SK10美国1期临床完成全部随访 ① 1月24日，知易生物宣布，活体生物药SK10美国1期临床试验完成24名受试者全部随访工作；② 初步数据显示，试验过程中安全性良好，未发生严重不良事件；③ SK10是活体生物药在化疗相关性腹泻（CID）上的全球首次申报，其成分为脆弱拟杆菌；④ 前期研究发现，SK10能明显改善化疗药物对肠道粘膜的损伤及其导致的腹泻症状。 【原文信息】 SK10美国I期临床完成全部随访 2024-01-24 , 知易生物 Genome & Company公布GEN-001治胃癌2期临床顶线阳性结果 ① 近日，Genome & Company公司在2024年ASCO GI年会上，公布了GEN-001治疗胃癌2期临床试验积极顶线结果；② 试验结果显示，在接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗后疾病进展的难治性患者中，GEN-001与PD-L1抑制剂Bavencio联用，患者总缓解率（ORR）达到37.5%；③ GEN-001是一种创新的口服活菌药，由单一菌株乳酸乳球菌（ Lactococcus lactis ）组成；④ GEN-001和Bavencio的组合可能成为胃癌后期治疗的潜在选项。 【原文信息】 近40%免疫疗法难治性胃癌患者获得缓解，创新组合疗法2期临床结果积极 2024-01-26 , 药明康德 IFF法国菌种工厂：新研发中心 + 新全自动包装线 ① 1月，IFF新的菌种研发中心在法国当热圣罗曼揭幕；② 新研发中心占地3,800平方米，将支持从概念到商业化的产品设计和开发；③ 同时生产厂还扩建增加了一条全自动的发酵菌种包装生产线；④ 新研发中心配备了分子生物学、菌株和噬菌体研究的尖端实验室，以及顶级奶酪中试车间，旨在促进新的发酵菌种和乳品酶制剂开发。 【原文信息】 IFF法国菌种工厂：新研发中心 + 新全自动包装线 2024-01-18 , 营养与生物科技 噬菌体公司「格瑞农生物」完成近亿元天使轮融资 ① 1月23日，格瑞农生物完成近亿元天使轮融资，由正轩投资、鼎晖VGC投资领投；② 融资资金将主要用于噬菌体新产品研发及市场渠道拓展；③ 格瑞农成立于2019年，是一家专业从事噬菌体毒株选育、制剂研究、自主生产及市场推广的高新技术企业；④ 格瑞农建立了致病菌种库（超2.5万株）和噬菌体库（超5000株），并掌握了“超级鸡尾酒”核心技术；⑤ 现已申请国家专利30余项，获授权发明专利17项，实用新型专利10项。 【原文信息】 格瑞农生物完成近亿元天使轮融资，专注噬菌体新产品研发及市场开拓 2024-01-23 , 35斗 噬菌体公司Locus Biosciences获1.7亿元投资 ① 1月23日，噬菌体公司Locus Biosciences宣布从美国生物医学高级研究与发展管理局（BARDA）获得2390万美元（约合人民币1.7亿元）的资金支持；② 该资金将用于支持Locus公司在研CRISPR工程噬菌体疗法的临床开发；③ 腾讯控股曾多次投资过该公司；④ 候选药物LBP-EC01是一种CRISPR增强型噬菌体，用于治疗耐药大肠杆菌引起的尿路感染；⑤ LBP-EC01已在1b期试验中达到所有主要和次要终点，并在安全性和耐受性方面表现良好；⑥ 目前，该候选产品治疗尿路感染的2/3期临床试验的首例患者已经接受治疗。 【原文信息】 Locus Biosciences Announces $23.9 Million in Funding from BARDA to Support First Phase 2 Trial of CRISPR-engineered Bacteriophage Therapy 2024-01-23 , BioSpace 农用微生物企业NewLeaf完成4700万美元D轮融资 ① 近期，NewLeaf宣布完成4700万美元（约合人民币3.38亿元）D轮融资；② NewLeaf专注研究开发以粉红色素兼性甲基营养细菌（PPFM）为主的微生物接种剂；③ 新资金将用于加快其在生物刺激素/微生物接种剂、生物防治、氮利用效率和甲烷减排领域的PPFM技术及其他相近领域的技术研发；④ PPFM能够消耗植物新陈代谢的副产品甲醇，并产生帮助植物吸收营养的分子，促进更早、更旺盛的根系发育，从而使作物获得更强壮、更健康、更能抵御高温和干旱等环境压力的特性；⑤ 部分PPFM还可帮助作物抵御病原体和害虫。 【原文信息】 融资超1亿美元，NewLeaf以PPFM技术提升农作物生产力 2024-01-16 , 35斗 代谢治疗公司Fractyl Health拟IPO筹集1亿美元 ① 近日，生物技术公司Fractyl Health宣布向美国证券交易委员会提交首次公开募股（IPO）申请，并计划筹集1亿美元；② IPO筹集资金将用于推进其临床研究活动和维持日常运营；③ Fractyl Health公司开发了门诊程序治疗Revita DMR系统和胰腺基因治疗平台Rejuva；④ Revita DMR系统旨在持久改善十二指肠功能障碍，该系统已在欧洲获批用于治疗控制不良的2型糖尿病患者；⑤ Rejuva是一种新型局部应用的、腺相关病毒传递的胰腺基因治疗平台，旨在帮助肥胖患者控制体重。 【原文信息】 融资1亿美元！减肥药biotech拟IPO 2024-01-30 , 生物药大时代 Prota Therapeutics获投2100万美元，推进花生过敏缓解疗法 ① 1月16日，澳大利亚生物技术公司Prota Therapeutics宣布，获得2100万美元（约合人民币1.51亿元）的股权和债务融资，由SPRIM Global Investments领投；② 融资将用于推进Prota公司花生过敏缓解疗法PRT120的开发，为其3期临床试验做准备；③ 2b期试验结果显示，PRT120口服疗法在诱导过敏缓解方面表现出很高的有效性，显著改善了受试者的生活质量。 【原文信息】 Prota Therapeutics US $21 Million Financing Led by SPRIM Global Investments 2024-01-16 , BioSpace 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，Johnson，好雨，注册营养师陈彬林，NL，Richard，617，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0131 | 今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议 0129 | 国内团队24页综述详解瘤内菌群——肿瘤研究新前沿 0128 | 32分综述详解：饮食如何通过菌群代谢物影响免疫？ 0127 | 今日Cell双发聚焦肠道！揭示肠道免疫和肠肝轴新机制 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展