能诱导T细胞衰竭|用于延缓1型糖尿病的CD3抗体“新药”是否实至名归？

2022-11-23

临床3期上市批准临床结果临床2期

“再见”CD3单克隆抗体药物1986年第一个鼠源单克隆抗体药物Muromonab‐CD3(orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)CD3(orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)被FDA批准上市。但因为免疫源性强，产生人抗小鼠抗体（human anti‐murine antibodies ，HAMA), 导致药物快速清除，半衰期只有几个小时到十几个小时，且抗药物IgE抗体引起致命的过敏反应。2022年11月17日，“再见”第二款CD3单克隆抗体TZIELD™ (teplizumab-mzwv) ，由Provention Bio(Nasdaq: PRVB)开发，用于延缓成人3期T1D发病，8岁及以上伴有2期T1D的儿童发病。TZIELD™ (teplizumab-mzwv)国家CDE2022年11月开始征求意见稿：《新药获益-风险评估技术指导原则》。以后，我们药物研发要从临床获益与风险评估平衡的角度来考量。临床获益对于有自身抗体（Anti-GAD65、Anti–IA-2、Micro insulin、Anti-ZnT8、ICA）的高风险人群进行预防性用药。仅是延缓发病约2年，病人最终还是可能要发病。teplizumab组平均发病时间48.4月，安慰剂24.4月。不是100%可以延缓发病。如新英格兰医学杂志发布的结果，在评估时，使用teplizumab依旧有43%的T1D发病率，对照组是72%。*根据中华医学会糖尿病分会的诊治指南，T1D约占糖尿病病人的5%，多于儿童和青少年起病，占儿童及青少年糖尿病患者的80-90%。理想状态下，高风险人群约能延缓两年发病，患者依旧无法摆脱标准疗法治疗。一句话：临床获益有限。潜在风险teplizumab的Fc段经过改造，不结合FcR，减少了ADCC和CDC效应，但依旧会引起T细胞异常。淋巴细胞减少虽然teplizumab对于T细胞减少的作用是可逆的，但是用药期间，尤其在第5天，淋巴细胞会减少75%，需要预防感染等发生。CD8+T细胞耗竭在有限的几篇研究文献中，均显示teplizumab可以诱导CD8+T细胞耗竭。Cell Immunol 2017：循环耗竭表型Treg短暂升高，耗竭CD4+ non Treg可能会升高，但耗竭CD8+T细胞显著增加。作者认为teplizumab有利于Treg发挥作用，抑制CD4+non Treg和CD8+T细胞是其作用机制。Transient rises in PD-1+Foxp3+ Treg and potentially anergic (CD57−KLRG1−PD-1+) cells in the circulating CD4 T cell compartment were paralleled by more profound increases in circulating CD8 T cells with traits of exhaustion (CD57−KLRG1+PD-1+, TIGIT+KLRG1+, and persistent down-modulation of CD127)新英格兰医学杂志 2019：KLRG1+TIGIT+CD8+ T cells were more common in the teplizumab group than in the placebo group.Sci Transl Med. 2021：耗竭的记忆 KLRG1+TIGIT+ CD8+ T 是teplizumab升高C-peptide的机制。（推荐阅读：KLRG1: 可靶向Treg/Teff/NK，极具开发潜力）The changes in C-peptide with teplizumab treatment were associated with increases in partially exhausted memory KLRG1+TIGIT+ CD8+ T cells (r=0.44; p=0.014) that showed reduced secretion of IFNγ and TNFα.Sci Transl Med. 2021引起CD8+T细胞耗竭，这个代价是否有点大？！（推荐阅读：T细胞耗竭（Exhaustion））teplizumab风险提示CRS接受TZIELD治疗的患者在治疗期间和最后一次给药后28天内发生CRS。在TZIELD治疗前，先使用退热药、抗组胺药和/或止吐药，如果治疗期间出现症状，则进行类似治疗。如果出现严重的CRS，考虑暂停给药1天至2天，或停止治疗。在治疗期间监测肝酶。对于丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高超过正常上限5倍或胆红素超过3倍以上的患者，停止TZIELD治疗。是否说明，此CD3抗体结合CD3还是有一定的激动活性的。感染除局部皮肤感染外，不建议对患有活动性严重感染或慢性感染的患者使用TZIELD。监测患者在TZIELD期间和之后的感染体征和症状。如果出现严重的感染，应进行适当的治疗，并停止使用TZIELD。淋巴细胞减少在临床试验中，78%的接受TZIELD治疗的患者发生了淋巴细胞减少。对于大多数患者来说，淋巴细胞水平在治疗的第5天后开始恢复，并在治疗结束后的两周内恢复到治疗前的水平。在治疗期间监测白细胞计数，如果出现长期严重的淋巴细胞减少，则停止TZIELD。疫苗接种对接受TZIELD治疗的患者进行减毒活疫苗免疫的安全性尚未进行研究。TZIELD可能会干扰对疫苗接种的免疫反应，并降低疫苗的效力。在开始TZIELD之前，管理所有适合年龄的疫苗接种。在治疗前至少8周接种活疫苗。不建议在治疗期间或治疗后52周内接种活疫苗。在治疗前至少2周接种灭活疫苗或mRNA疫苗。不建议在治疗期间或治疗结束后6周内使用灭活疫苗。T1D免疫治疗（Horm Res Paediatr 2022）简评：CD3的生理功能太重要，因此做药的难度就很大。激活、抑制、ADCC/CDC都可能引起无法预估和控制的临床风险。Roche花了很多很多年在微调CD3抗体的亲和力及激活效应。据说teplizumab的价格还挺高，临床收益有限，潜在风险不小...…。参考资料Provention Bio官网：https://investors.proventionbio.com/2022-11-17-TZIELD-TM-teplizumab-mzwv-approved-by-FDA-as-the-first-and-only-treatment-indicated-to-delay-the-onset-of-Stage-3-type-1-diabetes-T1D-in-adult-and-pediatric-patients-aged-8-years-and-older-with-Stage-2-T1D《中国1型糖尿病诊治指南（2021版）》S. Alice Long et al，Remodeling T cell compartments during anti-CD3 immunotherapy of type 1 diabetes，Cell Immunol. 2017 September ; 319: 3–9. doi:10.1016/j.cellimm.2017.07.007.Kevan C. Herold et al,An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes，N Engl J Med. 2019 August 15; 381(7): 603–613. doi:10.1056/NEJMoa1902226.Emily K. Sims et al, Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody positive high-risk individuals, Sci Transl Med. 2021 March 03; 13(583): . doi:10.1126/scitranslmed.abc8980.