Study for the Identification of a Quantitative Eco-Elastographic Score of Pancreatic Steatosis and Its Correlation with Beta-Cell Function and Metabolic Syndrome.

**Brief Summary of the SPES Clinical Study**
The SPES clinical study aims to evaluate the relationship between pancreatic fat accumulation (pancreatic steatosis) and metabolic health. Pancreatic steatosis has been linked to conditions like type 2 diabetes (T2D) and metabolic syndrome, but the underlying mechanisms and its impact on beta-cell function remain poorly understood.
The primary goal of this study is to develop a quantitative ultrasound elastography score to measure the degree of pancreatic steatosis and explore how this relates to pancreatic beta-cell function and key factors associated with the development of type 2 diabetes and metabolic syndrome.
A secondary goal is to categorize participants into four risk classes for type 2 diabetes based on their metabolic profiles and correlate these classes with the degree of pancreatic steatosis. This may provide insights into individual risk stratification for T2D and related complications.
The study will enroll 100 participants, aged 18 to 80, attending the Endoscopic Ultrasound Unit at the Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli in Rome. Participants will undergo endoscopic ultrasound for various clinical reasons, excluding those with pancreatic tumors, cystic fibrosis, or insulin-treated diabetes. Key inclusion criteria include controlled blood glucose levels (HbA1c < 10% or fasting glucose < 250 mg/dL) and the ability to understand and provide informed consent.
The study is interventional but does not involve drugs or medical devices. Participants will attend a visit where medical history, physical measurements (e.g., BMI, waist circumference, blood pressure), glucose tolerance tests, and blood work will be collected. This comprehensive approach aims to better understand the metabolic implications of pancreatic steatosis and its role in type 2 diabetes development.
The study will last 24 months, including the enrollment period. Findings may contribute to improved risk stratification, prevention, and management strategies for type 2 diabetes and related conditions.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Catholic University of the Sacred Heart

NCT06470295

/ Recruiting早期临床1期IIT

On the Regulation of Hepatic Glucose Metabolism During Insulin-induced Hypoglycemia

Iatrogenic hypoglycemia is the most prominent barrier to the safe, effective management of blood sugar in people with type 1 diabetes due to periodic over-insulinization. During insulin-induced hypoglycemia, glucagon secretion is diminished in type 1 diabetes which, in turn, reduces hepatic glucose production and increases the depth and duration of hypoglycemic episodes. We have observed that the naturally occurring protein C-peptide increases glucagon secretion in dogs during insulin-induced hypoglycemia, which increases hepatic glucose production; the experiments in this application will shed light on the translation of this finding to the human.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

University of Cincinnati (Ohio)

NCT01665638

/ Completed临床1期

A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, 2-Way Cross-Over Study to Evaluate the Effect of Single Dose Canagliflozin on Kinetics of C-Peptide in Healthy Subjects

The purpose of this study is to assess whether treatment with a single oral 300 mg dose of canagliflozin alters the kinetics (ie, clearance/removal from body) of serum C-peptide (a protein released from the pancreas during insulin secretion) in healthy adult volunteers.

开始日期2012-09-01

申办/合作机构

Janssen-Cilag International NV

100 项与 C-Peptide 相关的临床结果

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100 项与 C-Peptide 相关的转化医学

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100 项与 C-Peptide 相关的专利（医药）

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528

项与 C-Peptide 相关的文献（医药）

2025-01-01·Biomolecules & Therapeutics

C-Peptide Ameliorates Particulate Matter 2.5-Induced Skin Cell Apoptosis by Inhibiting NADPH Oxidation

Article

作者: Chae, Sungwook ; Fernando, Pincha Devage Sameera Madushan ; Kang, Kyoung Ah ; Hyun, Jin Won ; Herath, Herath Mudiyanselage Udari Lakmini ; Piao, Mei Jing ; Ha, Kwon-Soo

Connecting peptide (C-peptide), a byproduct of insulin biosynthesis, has diverse cellular and biological functions. Particulate matter 2.5 (PM_2.5) adversely affects human skin, leading to skin thickening, wrinkle formation, skin aging, and inflammation. This study aimed to investigate the protective effects of C-peptide against PM_2.5-induced damage to skin cells, focusing on oxidative stress as a key mechanism. C-peptide mitigated NADPH oxidation and intracellular reactive oxygen species (ROS) production induced by PM_2.5. It also suppressed PM_2.5-induced NADPH oxidase (NOX) activity and alleviated PM_2.5-induced NOX1 and NOX4 expression. C-peptide protected against PM_2.5-induced DNA damage, lipid peroxidation, and protein carbonylation. Additionally, C-peptide mitigated PM_2.5-induced apoptosis by inhibiting intracellular ROS production. In summary, our findings suggest that C-peptide mitigates PM_2.5-induced apoptosis in human HaCaT keratinocytes by inhibiting intracellular ROS production and NOX activity.

2024-08-01·Biochimie

Optimizing expression, purification, structural and functional assessments of a novel dimeric incretin (GLP-1cpGLP-1)

Article

作者: Shahsavani, Mohammad Bagher ; Ghasemi, Younes ; Yousefi, Reza ; Albaghlany, Rawayh Muslim ; Hoshino, Masaru ; Moosavi-Movahedi, Ali Akbar

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an incretin hormone that reduces postprandial glycemic excursions by enhancing insulin secretion. In this study, a new dimeric GLP-1 analogue (GLP-1cpGLP-1) was designed by inserting human insulin C-peptide (CP) in the middle of a dimer of [Gly8] GLP-1 (7-36). Then, the dimeric incretin (GLP-1cpGLP-1) was ligated to human αB-crystallin (αB-Cry) to create a hybrid protein, abbreviated as αB-GLP-1cpGLP-1. The constructed gene was well expressed in the bacterial host system. After specific chemical release from the hybrid protein, the dimeric incretin was purified by size exclusion chromatography (SEC). Finally, the RP-HPLC analysis indicated a purity of >99 % for the dimeric incretin. The secondary structure assessments by various spectroscopic methods, and in silico analysis suggested that the dimeric incretin has α-helical rich structure. The dynamic light scattering (DLS) analysis indicates that our dimeric incretin forms large oligomeric structures. This incretin analogue significantly reduced blood glucose levels in both healthy and diabetic mice while effectively triggering insulin release. The size exclusion HPLC also indicates the interaction of the new incretin analogue with human serum albumin, the main carrier protein in the bloodstream. Consistent with the results obtained from the biological activity assessments, this significant interaction indicates its potential as a viable therapeutic agent with a long-lasting effect. The results of our research represent a significant breakthrough in the successful design of an active incretin dimer capable of effectively controlling blood sugar levels and inducing insulin secretion in the realm of diabetes treatment.

2024-06-03·Clinical chemistry

Interlaboratory Comparison of Antibody-Free LC-MS/MS Measurements of C-peptide and Insulin

Article

作者: Sechi, Salvatore ; Hatten-Beck, Maya ; Little, Randie ; Sobhani, Kimia ; Schepmoes, Athena A ; Moradian, Annie ; Fillmore, Thomas L ; Lin, Tai-Tu ; Qian, Wei-Jun ; Kabytaev, Kuanysh ; Emrick, Michelle ; MacCoss, Michael J ; van Eyk, Jennifer E ; Goonatilleke, Elisha ; Hoofnagle, Andrew N

Abstract:

Background:

The enhanced precision and selectivity of liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) makes it an attractive alternative to certain clinical immunoassays. Easily transferrable work flows could help facilitate harmonization and ensure high-quality patient care. We aimed to evaluate the interlaboratory comparability of antibody-free multiplexed insulin and C-peptide LC-MS/MS measurements.

Methods:

The laboratories that comprise the Targeted Mass Spectrometry Assays for Diabetes and Obesity Research (TaMADOR) consortium verified the performance of a validated peptide-based assay (reproducibility, linearity, and lower limit of the measuring interval [LLMI]). An interlaboratory comparison study was then performed using shared calibrators, de-identified leftover laboratory samples, and reference materials.

Results:

During verification, the measurements were precise (2.7% to 3.7%CV), linear (4 to 15 ng/mL for C-peptide and 2 to 14 ng/mL for insulin), and sensitive (LLMI of 0.04 to 0.10 ng/mL for C-peptide and 0.03 ng/mL for insulin). Median imprecision across the 3 laboratories was 13.4% (inter-quartile range [IQR] 11.6%) for C-peptide and 22.2% (IQR 20.9%) for insulin using individual measurements, and 10.8% (IQR 8.7%) and 15.3% (IQR 14.9%) for C-peptide and insulin, respectively, when replicate measurements were averaged. Method comparison with the University of Missouri reference method for C-peptide demonstrated a robust linear correlation with a slope of 1.044 and r2 = 0.99.

Conclusions:

Our results suggest that combined LC-MS/MS measurements of C-peptide and insulin are robust and adaptable and that standardization with a reference measurement procedure could allow accurate and precise measurements across sites, which could be important to diabetes research and help patient care in the future.

项与 C-Peptide 相关的新闻（医药）

2025-01-11

·药明康德

有望治愈1型糖尿病的细胞疗法；首个通过基因编辑在肝细胞DNA中插入整个基因的婴儿获得完全缓解…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。Sana Biotechnology公司开发的同种异体原代胰岛细胞疗法UP421在未对患者进行免疫抑制的情况下，被成功移植到一名1型糖尿病患者身上，实现了成功存活并能正常发挥功能。体内基因编辑领域迎来重要里程碑，首个通过基因编辑，在肝脏细胞的DNA中插入整个基因的婴儿在接受治疗后12周获得完全临床缓解。RheumaGen公司宣布完成1500万美元的A轮融资，所得资金将用于支持其用于治疗类风湿性关节炎的一次性、治愈性疗法RG0401的1期临床试验。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Capricor Therapeutics公司宣布，已完成向美国FDA提交生物制品许可申请（BLA），寻求完全批准其在研细胞疗法deramiocel（CAP-1002），用于治疗确诊为杜氏肌营养不良（DMD）相关心肌病的患者。根据新闻稿，如果获批，deramiocel将成为用于治疗DMD相关心肌病的首个获批疗法。 Deramiocel是一种同种异体细胞疗法，它们由心脏来源细胞（CDCs）组成，CDCs是一种含有心脏祖细胞的特殊细胞群。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化、以及心脏功能。Deramiocel还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。支持此次BLA的HOPE-2开放标签扩展（OLE）研究的三年数据显示，接受deramiocel治疗患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定，且deramiocel长期治疗具有良好的安全性。 ◇ Sana Biotechnology公司宣布，其研究者发起的“first-in-human”试验取得了初步成果。分析显示，一名1型糖尿病患者在未接受免疫抑制的情况下，成功移植了该公司开发的同种异体原代胰岛细胞疗法UP421。移植后四周的分析显示，胰岛β细胞成功存活并正常发挥功能，通过检测血液中C肽（C-peptide）的存在得以验证。 UP421是一款利用Sana的低免疫性（HIP）技术，对同种异体原代胰岛细胞进行工程化改造后生成的细胞疗法。根据新闻稿，这项研究首次证明，同种异体移植物可在具有完全免疫能力的个体中实现存活，无需依赖免疫抑制或免疫保护装置。 ◇ iECURE公司报告了正在进行中的1/2期临床试验OTC-HOPE中的首例婴儿患者的初步研究结果。该研究旨在评估体内基因编辑疗法ECUR-506，用于治疗新生儿发病的鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症的疗效和安全性。试验结果显示，这名婴儿接受ECUR-506治疗后总体耐受性良好。在单次给药最低剂量的ECUR-506治疗后12周获得完全临床缓解。该患者停止使用氨清除药物，且每日平均蛋白质摄入量增加至符合年龄标准的水平。增加蛋白质摄入后患者耐受良好，平均氨水平保持在正常范围内，并较治疗前水平有所降低。新闻稿表示，该患者是首个通过基因编辑，在肝脏细胞的DNA中插入整个基因的婴儿，代表着体内基因编辑领域的重要里程碑。 ECUR-506依赖于使用两种携带不同有效载荷但具有相同衣壳的腺相关病毒（AAV）载体。一种携带ARCUS核酸酶，靶向已被充分研究的PCSK9基因位点进行基因编辑，另一种是供体载体，用于插入功能性OTC基因。iECURE已从Precision BioSciences获得ARCUS核酸酶的许可，用于开发ECUR-506。在PCSK9位点的基因编辑为安全插入OTC基因提供了潜在路径，从而可能实现功能性基因的永久表达。 ◇ BrainChild Bio公司宣布推进其针对免疫检查点B7-H3的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法BCB-276的临床开发计划，用于治疗一种无法治愈的小儿脑肿瘤——弥漫性内源性脑桥胶质瘤（DIPG）。发表在《自然-医学》杂志上的1期临床试验结果显示，21名DIPG患者从确诊到死亡的中位时间为19.8个月。3名在疾病进展前开始接受CAR-T治疗的患者分别在确诊后的44.6个月、45.6个月和52.5个月时仍然存活。这些初步数据表明，与目前的标准治疗相比，DIPG患者（包括进展前和进展后接受BCB-276治疗的患者）的总生存期有了显著提高。目前的标准治疗仅限于姑息性局灶性放射治疗，中位生存期为8-11个月。初步安全性分析表明，作为一种门诊治疗方案，重复的脑室内（ICV）BCB-276给药的耐受性良好，且无需进行淋巴清除化疗。 ◇ Genascence公司宣布，其用于评估在研基因疗法GNSC-001治疗膝骨关节炎（OA）的1b期临床试验DONATELLO取得了积极的安全性和生物标志物中期结果。随访6个月的分析数据显示，所有测试剂量的安全性和耐受性均可接受。生物标志物数据也令人鼓舞，滑液中平均白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）的表达达到并维持了目标水平。此外，短期（3天）类固醇治疗的免疫调节支持更高水平的转基因表达。 GNSC-001是一款使用重组AAV表达编码IL-1Ra蛋白转基因的基因疗法。IL-1Ra蛋白是一种阻断IL-1信号传导的天然蛋白。IL-1被认为是介导骨关节炎疾病发生的关键因子，可导致炎症、关节痛和软骨损害。GNSC-001旨在通过一次注射到关节中，提供长期持久的IL-1信号通路抑制。 ◇ Solid Biosciences公司宣布，美国FDA已批准其用于治疗弗里德赖希共济失调（FA）的新型基因治疗候选药物SGT-212的IND申请。SGT-212是一种基于重组AAV的基因替代疗法，旨在通过双重给药途径（齿状核内输注和静脉输注）递送全长人共济蛋白（frataxin，Fxn），以分别提高小脑齿状核和心肌细胞中的Fxn水平。Fxn水平的恢复有望修复神经元和心肌细胞中潜在的线粒体功能障碍，从而解决该病的神经和心脏表现。该公司预计于2025年下半年启动1b期临床试验。 ◇ 中国国家药监局（NMPA）官网宣布，通过优先审评审批程序附条件批准铂生卓越生物科技（北京）有限公司申报的艾米迈托赛注射液（商品名：睿铂生）上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。公开资料显示，艾米迈托赛注射液是铂生生物研发的人脐带间充质干细胞注射液。该项上市申请此前已经被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评。 ◇ EsoBiotec公司与Pregene Biopharma共同宣布，其在中国进行的一项由研究者发起的临床试验（IIT）已完成首例患者给药，该研究旨在评估ESO-T01治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的安全性、耐受性和初步临床活性。ESO-T01是一种免疫屏蔽（immune shielded）的慢病毒载体，能在体内特异性地将T淋巴细胞重编程为高效的BCMA靶向CAR-T细胞。初步的临床观察表明，在不进行淋巴细胞清除的情况下，初始剂量的ESO-T01即可实现高水平的T细胞重编程和CAR-T细胞扩增。在单次给药ESO-T01后的第28天，首例接受治疗患者的骨髓中未检测到癌细胞。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ A2 Biotherapeutics公司宣布完成8000万美元的C轮融资，所得资金将用于资助公司的三项临床开发计划，以及推进基于其专有Tmod平台技术的CAR-T细胞疗法产品线。Tmod平台是一种结合了两种受体（激活剂和阻断剂）的精准靶向细胞系统，激活剂能够识别触发肿瘤细胞破坏的抗原，而阻断剂则识别保护正常细胞的抗原。该技术能够精确区分肿瘤与正常组织，确保免疫细胞仅攻击肿瘤细胞，从而实现个体化和高效的治疗效果。该公司目前正在开展两项1/2期临床研究，一项是靶向癌胚抗原（CEA）的A2B530用于治疗胰腺癌、肺癌和结直肠癌的EVEREST-1研究，还有一项是靶向间皮素（MSLN）的A2B694用于治疗胰腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌和间皮瘤的EVEREST-2研究。这两项研究的患者都是经过BASECAMP-1研究筛选后被纳入的。BASECAMP-1研究利用人工智能（AI）支持的精准诊断，能够作为一种具有成本效益的高收益方法，为该公司所有的临床研究确定合格的患者。 ◇ XyloCor Therapeutics公司宣布完成6750万美元的B轮融资，所得款项将用于支持其一次性基因疗法XC001（encoberminogene rezmadenovec）的两项随机、双盲2期临床试验。XC001旨在促进心脏中的新血管，这些血管将绕过患病血管并改善血液流动。该疗法通过一次性局部给药策略来避免在其他基因疗法中观察到的毒性问题。这种方法使XC001能够在心脏中实现更高的基因表达，同时最大限度地减少全身载体循环和相关副作用。该公司近期发表的1/2期临床试验（EXACT-1）的积极结果表明，XC001具有通过减少缺血负担来缓解难治性心绞痛患者胸痛的潜力。该公司计划于2025年开展两项研究，一项为XC001治疗难治性心绞痛的2b期临床试验EXACT-2，该试验采用了通过新型注射导管进行心内膜给药的非手术新方法，还有一项为XC001作为冠状动脉旁路移植手术（CABG）的辅助治疗的2期试验。 ◇ 致力于编辑人类白细胞抗原（HLA），以改变自身免疫力的RheumaGen公司宣布完成了1500万美元的A轮融资。这笔资金将支持公司完成其用于治疗耐药或难治性类风湿性关节炎的主打项目RG0401的1期临床试验。作为一次性的治愈性治疗，RG0401通过对HLA基因的DNA标记进行精确编辑，从而将患者有害的HLA等位基因转变为健康的HLA等位基因，以防止T细胞激活慢性自身免疫反应。该疗法不仅能阻止细胞和组织退化，还能阻止整个疾病进程。 ◇ Senti Biosciences公司宣布从Celadon Partners获得约1000万美元的额外投资，作为之前宣布的PIPE融资轮的补充。这笔追加资金使本轮融资总额达到4760万美元，所得款项将用于资助其主打项目SENTI-202的继续开发和扩大生产、其他研发活动以及一般公司用途。SENTI-202是一种逻辑门控的现货型CAR-NK细胞疗法候选产品，旨在选择性靶向并清除表达CD33和/或FLT3的血液恶性肿瘤，同时避免杀伤健康骨髓细胞。在截至2024年9月19日的初步临床数据中，3名急性髓系白血病（AML）患者中有2名达到了完全缓解（CR）。 ◇ 超小型基因剪刀技术生物科技公司GenKOre宣布获得了100亿韩元投资。自2019年9月成立以来，GenKOre已累计吸引307亿韩元投资，其中包括种子轮（36亿韩元）和A轮（171亿韩元）。GenKOre正在开发基于TaRGET（微小核酸酶、基于增强RNA的基因组编辑技术）的罕见疾病基因治疗方法，TaRGET是一种超小基因剪刀技术。TaRGET基因剪刀比现有的Cas9小40%，在药物递送方面具有潜在优势。 ◇ Verismo Therapeutics公司宣布与一家非营利性基金会——滤泡淋巴瘤创新研究所（IFLI）建立战略合作伙伴关系，IFLI将在未来三年内投资405万美元（59亿韩元），用于加速其候选CAR-T细胞疗法SynKIR-310的临床开发。SynKIR-310用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验正在美国开展，预计将招募18名患者，持续到2028年12月。 ◇ 艺妙神州宣布正式完成数亿元人民币的E轮融资，所得资金将用于支持公司首款原研CAR-T新药IM19在治疗晚期淋巴瘤方面的商业化布局，为患者提供全新的治疗选择，此外还将加快公司包括血液肿瘤、实体肿瘤以及自身免疫性疾病等重大疾病领域新工艺新产品的研发和临床进程。 ◇ 金唯科宣布完成数千万元阶段性融资，所得资金将加速推进AAV基因治疗管线的临床转化与商业化进程，为遗传疾病患者带去治愈希望。该公司的产品管线布局在眼科疾病、神经肌肉疾病、遗传代谢疾病等领域，首发管线JWK001项目已获批注册临床并已进入临床1/2期研究阶段，另有多个在研管线进入IIT阶段。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Capricor Therapeutics Completes Submission of Biologics License Application to the U.S. FDA for Deramiocel for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. 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基因疗法细胞疗法临床1期临床研究临床结果

2025-01-09

·药明康德

等待40年的突破！治愈糖尿病迎来新希望

▎药明康德内容团队编辑 Sana Biotechnology近日宣布，其研究者发起的“first-in-human”试验取得了初步成果。分析显示，一名1型糖尿病患者在未接受免疫抑制的情况下，成功移植了该公司开发的同种异体原代胰岛细胞疗法UP421。根据新闻稿，这项研究首次证明，同种异体移植物可在具有完全免疫能力的个体中实现存活，无需依赖免疫抑制或免疫保护装置。ARCH Venture Partners的联合创始人Robert Nelson先生在社交媒体平台X上表示，这是他40年生物科技职业生涯中一直期待的重大研究突破。 UP421是一款利用Sana的低免疫性（HIP）技术，对同种异体原代胰岛细胞进行工程化改造后生成的细胞疗法。该研究将其移植至一名未接受免疫抑制治疗的1型糖尿病患者体内。 ▲这名患者达成所有主要和次要终点（图片来源：参考资料[2]）移植后四周的分析显示，胰岛β细胞成功存活并正常发挥功能，通过检测血液中C肽（C-peptide）的存在得以验证。C肽是一种重要的生物标志物，表明移植的β细胞正在分泌胰岛素。在基线评估时，无论患者处于空腹状态还是接受混合餐耐量试验（MMTT）后，血液中均未检测到C肽。然而，在移植后四周，患者在MMTT中的C肽水平显著升高，与餐后胰岛素分泌的生理特征一致。此外，磁共振成像（MRI）结果显示移植部位的信号持续存在，进一步表明移植物存活。 ▲移植后，患者在MMTT中C肽水平升高（图片来源：参考资料[2]） ▲移植后28天，MRI分析显示移植物存活（图片来源：参考资料[2]）同时，研究未发现任何安全性问题，移植的胰岛细胞在未使用免疫抑制剂的情况下，成功避免了免疫排斥反应。 ▲移植后28天，未在患者体内检测到供体靶向抗体（图片来源：参考资料[2]） “这些临床数据为患者带来了极大的希望。这是首次在人类研究中证明，胰岛细胞移植可以在不使用免疫抑制剂的情况下克服同种异体免疫排斥和自身免疫攻击。”研究主要负责人、乌普萨拉大学医院（Uppsala University Hospital）的Per-Ola Carlsson博士表示。 ▲Sana的HIP平台设计（图片来源：参考资料[2]）传统上，采用免疫抑制的原代胰岛细胞移植是治疗1型糖尿病的一种常见方法。这种疗法通过从已故供体的胰腺中分离同种异体胰岛细胞并移植至患者体内，旨在帮助患者实现血糖水平的正常化及对外源胰岛素的依赖减轻。然而，与全器官移植类似，为防止同种异体细胞的免疫排斥以及自身免疫攻击的复发，接受者通常需要长期使用免疫抑制剂。Sana的HIP技术旨在克服同种异体细胞的免疫排斥，并避免1型糖尿病患者对胰岛β细胞的自身免疫攻击。在此次UP421细胞移植中，未使用任何免疫抑制剂即实现了胰岛细胞的存活，这表明该技术成功规避了同种异体和自身免疫的双重挑战。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Sana Biotechnology Announces Positive Clinical Results from Type 1 Diabetes Study of Islet Cell Transplantation Without Immunosuppression. Retrieved January 8, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/01/07/3005841/0/en/Sana-Biotechnology-Announces-Positive-Clinical-Results-from-Type-1-Diabetes-Study-of-Islet-Cell-Transplantation-Without-Immunosuppression.html [2] Robert Nelson. Retrieved January 8, 2025 from https://x.com/rtnarch/status/1876741328337244467 [3] Uppsala IST Type 1 Diabetes Data Conference Call. Retrieved January 8, 2025 from https://ir.sana.com/static-files/33b2aa85-6fb6-47cf-baa5-f97b587c8227 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

细胞疗法免疫疗法

2024-12-03

·生物探索

Cell | 解锁胰腺再生新篇章：人类胎儿胰腺类器官的长期扩增与分化潜力

引言胰腺是人体内一个复杂而重要的器官，承担着消化和内分泌的双重功能。然而，由于其组织构成的复杂性以及在实验室环境中长期维持功能性胰腺细胞的困难，针对胰腺的研究一直面临挑战。近年来，类器官（organoids）技术的发展为这一领域带来了革命性的突破。类器官是一种能够在体外重建器官结构和功能的三维细胞培养系统，为研究器官的发育、功能和疾病提供了理想的平台。在胰腺研究中，如何获取具有多能性和分化潜力的干细胞是实现完整胰腺组织模型的关键。12月2日Cell的研究报道“Long-term in vitro expansion of a human fetal pancreas stem cell that generates all three pancreatic cell lineages”，通过分析人类胎儿胰腺组织，发现了一种特定的标记基因LGR5，其标记的干细胞不仅能够在体外长期扩增，还能分化为胰腺的三大主要细胞类型：腺泡细胞（acinar cells）、导管细胞（ductal cells）和内分泌细胞（endocrine cells）。这一发现为类器官技术的应用打开了新局面。该研究的亮点在于从人类胎儿胰腺组织中成功建立了18种胰腺类器官（hfPOs），并通过单细胞RNA测序和其他前沿技术对其进行了深入分析。这些类器官能够在优化的培养条件下长期维持生长，并具有再现胰腺组织复杂性的能力，为糖尿病、胰腺炎等疾病的研究提供了崭新的工具。胰腺作为消化和内分泌功能的重要器官，其复杂的结构和功能长期以来使其成为生命科学研究中的一大挑战。胰腺由腺泡细胞（acinar cells）、导管细胞（ductal cells）和内分泌细胞（endocrine cells）三种主要细胞类型组成，其中每种细胞类型都发挥着独特的生物学功能。近年来，类器官（organoids）技术的兴起为胰腺研究提供了全新的工具。然而，如何从人类胰腺组织中获得一种可以在体外长期维持并具备分化潜力的干细胞群，仍是科学家们亟待解决的难题。在再生医学和疾病研究领域，类器官技术是一种新兴但非常有前景的研究手段。这种三维培养系统不仅能够模拟器官的形态和功能，还能在体外提供微环境支持，使干细胞能够分化成多种细胞类型。然而，早期研究主要集中于小鼠模型和体外诱导多能干细胞（iPSCs）的应用，在如何从人体组织中提取和扩增功能性干细胞方面尚有很大局限。该研究通过发现人类胎儿胰腺中的LGR5+（leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5）干细胞群，开发了一种能够在体外长期扩增并具备分化潜力的类器官系统。这一发现为类器官技术打开了新局面。研究团队从孕期8至17周的胎儿胰腺组织中分离细胞，并通过优化培养基和生长条件，成功建立了18种人类胎儿胰腺类器官（hfPOs）。这些类器官能够在体外培养超过两年，并展现出分化为腺泡细胞、导管细胞和内分泌细胞的潜力，从而首次实现了人类胰腺三种主要细胞类型的体外生成。从组织到类器官的构建胰腺组织分离与培养条件优化胚胎胰腺组织被分离后，研究人员将其嵌入基质提取物（BME）中，以提供三维支架支持。通过测试超过40种培养基组合，研究团队发现了一种特定的培养基配方（hfPO培养基），能够显著促进干细胞的增殖和分化。在培养过程中，通过手动挑选的方法，进一步筛选出具有分化潜力的芽状（budding）类器官。这些类器官表现出比囊泡状（cystic）类器官更高的多能性，能够在体外长期维持并稳定增殖。 hfPOs的建立过程及其基本特性（Credit: Cell） (A) hfPO的建立流程图中展示了从人类胎儿胰腺组织中建立hfPO（胰腺类器官）的具体流程。研究人员从胚胎组织分离细胞，并将其嵌入基质提取物（如BME或Matrigel）中进行三维培养。经过培养条件优化后，成功生成了具有生长和分化潜力的类器官。 (B) hfPO1的生长过程代表性图像白色箭头标示了类器官中芽状（budding）结构的出现，这是hfPOs生长过程中形成的特征性形态，代表了类器官的多能性和分化潜力。 (C) hfPOs在hfPO培养基中的明场图像显示了成功建立的hfPO细胞系在hfPO培养基中的形态。这些类器官具有清晰的三维结构，进一步证明了其能够在特定条件下长期维持。 (D) 不同胚胎阶段hfPO的建立成功率结果表明，来自第一和第二孕期的胎儿胰腺组织在hfPO培养基中的成功率存在差异。部分组织样本未显示明显生长（NG，no growth），而另一部分成功生成了类器官。 (E) 不同孕周胰腺组织的类器官生成能力来自8、15和17孕周（gestational weeks, GW）的胰腺组织分别在haPO和hfPO培养基中培养。结果表明，hfPO培养基更适合促进类器官的生成和生长，尤其是具有分化潜力的类器官。 (F) hfPOs的长期培养能力研究表明，hfPOs可以在体外长期培养并保持稳定性。其中，深蓝色线条代表芽状hfPO，浅蓝色线条代表囊泡状hfPO。每个标记点对应一次传代，表明这些类器官在培养过程中具有可重复的增殖能力。 (G) 组织学和免疫组化分析使用苏木精和伊红染色（H&E）以及胰腺内分泌细胞标记物CHGA（chromogranin A）的免疫组化分析，对来源于8、15和17孕周胰腺组织的hfPO进行了评估。结果显示，芽状hfPO在结构和标记物表达上更接近胰腺组织，进一步支持了hfPO的功能性和多能性。单细胞RNA测序与基因标记研究团队采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对hfPOs进行分析，发现LGR5+细胞占据了干细胞层级的核心位置，且其基因表达模式与胎儿胰腺组织的干细胞高度相似。进一步分析表明，LGR5+细胞同时表达其他胰腺干细胞标记基因，如PDX1、SOX9等。这些标记物的表达显示，LGR5+细胞具备从干细胞分化为腺泡、导管和内分泌细胞的潜力。此外，研究人员还成功标记了LGR5+细胞，并追踪其在分化过程中形成类器官的动态变化。分化实验与形态学分析为评估hfPOs的多能性，研究团队分别将其置于促腺泡细胞分化（hfPO-AC培养基）和促内分泌细胞分化（hfPO-EC培养基）的条件中进行诱导培养。实验结果显示，在促分化条件下，类器官能够生成多种功能性细胞。例如，在hfPO-AC培养基中，腺泡细胞成功生成了胰蛋白酶（trypsin）、淀粉酶（amylase）等消化酶；而在hfPO-EC培养基中，内分泌细胞分泌了胰岛素（insulin）和胰高血糖素（glucagon）等关键激素。这些功能性细胞的生成通过免疫荧光标记和电子显微镜分析得到了进一步验证。与胰腺组织的比较通过单细胞转录组数据对比，研究人员发现，hfPOs在基因表达谱和细胞组成上与胎儿胰腺组织高度相似，尤其是在胰腺发育的早期阶段。例如，hfPOs在分化后表现出与胎儿胰腺一致的基因标记物表达模式，包括腺泡细胞的CPA1、PTF1A，导管细胞的KRT19，以及内分泌细胞的CHGA。这种相似性表明hfPOs能够在体外准确重建胎儿胰腺的细胞环境。研究发现：胰腺类器官的多能性与应用潜力 LGR5+干细胞的核心作用实验证实，LGR5+细胞是胰腺类器官的关键驱动力，其不仅具有多能性，还能够在体外长期扩增。通过单细胞分离和克隆培养技术，研究人员发现，LGR5+细胞在扩增过程中保持稳定的干细胞特性，并能够在适当条件下生成完整的类器官结构。胰腺类器官的功能性验证类器官生成的功能性细胞在多项测试中表现出与胰腺组织一致的功能。例如，腺泡细胞成功分泌了多种消化酶，包括胰蛋白酶和脂肪酶；内分泌细胞能够产生胰岛素和胰高血糖素，甚至可以分泌C肽（c-peptide）作为胰岛素生成的标志物。这些结果表明，类器官不仅具有形态上的分化能力，还能执行真实的生物学功能。冷冻保存与长期培养 hfPOs在冷冻保存后表现出良好的复苏能力，并能够在复苏后恢复正常的增殖速度。这一特性为类器官的标准化和规模化应用提供了技术基础，也为建立类器官生物库奠定了重要的基础。疾病模型与药物筛选的前景胰腺类器官在疾病研究中展现出巨大潜力。例如，研究团队指出，通过调整培养条件，hfPOs可以被用作糖尿病、胰腺炎等疾病的模型，以研究病理条件下的胰腺功能变化。此外，hfPOs还可用于筛选针对胰腺疾病的候选药物，并测试其安全性和疗效。类器官技术的突破性意义胰腺类器官的成功培养标志着类器官技术在研究复杂器官方面的巨大进步。相比于传统的二维细胞培养系统，类器官能够更真实地模拟器官的三维结构、细胞间相互作用及功能特性。尤其是在胰腺研究中，hfPOs在再现腺泡、导管和内分泌三种主要细胞类型方面的能力，是其他模型系统难以企及的。这种技术的一个重要应用前景在于疾病模型的构建。当前胰腺疾病如糖尿病、慢性胰腺炎和胰腺癌的研究仍然依赖动物模型或单细胞系，无法完全模拟人类胰腺的复杂性。hfPOs的出现为研究这些疾病提供了一个功能性更强且更贴近人类胰腺的体外模型。例如，通过引入致病基因突变，研究者可以在hfPOs中重建疾病特征，从而揭示胰腺疾病的发生机制。 LGR5+干细胞的潜力与争议该研究通过LGR5标记确认了胰腺中的多能干细胞，这些细胞不仅能够长期扩增，还可以分化为胰腺的三种主要细胞类型。这一发现让LGR5+细胞成为胰腺再生医学的重要候选。然而，这一领域仍面临一些科学争议和技术瓶颈。首先，LGR5+细胞的特性和功能是否适用于所有胰腺发育阶段或疾病条件仍需进一步验证。该研究中，LGR5+细胞主要来源于胎儿胰腺组织，其分化能力可能会受到发育阶段的限制。而成年胰腺中的LGR5+细胞是否具有类似的多能性，尚缺乏系统性的研究。此外，与小鼠模型相比，人类LGR5+细胞在基因表达、分化轨迹等方面可能存在重要差异，这需要更多的对比研究来确认。其次，虽然LGR5+细胞在体外展现了很强的分化潜力，但如何在体内环境中复制这一过程仍是一个技术难题。胰腺细胞的分化受到多个因子的调控，包括生长因子、炎症反应和基质信号等。未来的研究还需要进一步探索如何在体内激活和引导这些细胞以实现胰腺的再生和修复。类器官的局限性与改进方向尽管hfPOs在功能性和多样性方面展现了极大的优势，类器官技术仍存在一些固有的限制。例如，当前的类器官培养主要依赖于外源性基质（如BME或Matrigel），这些材料在成分和来源上存在不确定性，难以实现临床应用的标准化。因此，开发合成的、化学成分明确的基质材料是未来类器官技术发展的重要方向。此外，hfPOs中缺乏胰腺的非上皮成分（如血管、免疫细胞和神经组织），这限制了其在模拟复杂组织微环境方面的能力。胰腺功能的完整性依赖于不同类型细胞之间的协调作用，例如血管为内分泌细胞提供了营养和氧气，神经元调节了胰腺激素的分泌。因此，将类器官与微流控芯片技术结合，构建包含多种细胞类型的“胰腺芯片”，将成为类器官研究的重要延伸。从基础研究到临床应用的转化潜力该研究展现了hfPOs在基础科学和临床转化中的巨大潜力。例如，hfPOs可用于筛选糖尿病治疗药物，通过评估类器官在不同药物条件下的细胞行为和功能性分泌，可以大幅提高药物开发的效率和精准性。此外，在基因治疗领域，hfPOs也可以作为测试平台，用于验证基因编辑的效果和安全性。更令人期待的是，hfPOs或将成为胰腺再生医学的核心工具。例如，通过将患者的诱导多能干细胞（iPSCs）分化为hfPOs，可以实现个性化的疾病模型和药物筛选；同时，基于基因编辑技术修复遗传缺陷后，这些hfPOs可能被用于移植，以恢复患者的胰腺功能。综上，该研究不仅揭示了LGR5+细胞的关键作用，也为类器官技术在胰腺研究中的应用指明了方向。然而，这只是一个开端。未来的研究需要整合多学科技术，包括单细胞测序、基因编辑、合成生物学和人工智能，以推动类器官技术向更加复杂和精确的方向发展。类器官的出现让我们看到了在实验室中重建人类器官的可能性，而hfPOs的成功培养则进一步证明了其在疾病研究和再生医学中的巨大价值。未来，随着技术的不断完善，这一领域的研究成果将不仅限于揭示生命的奥秘，还将在改善健康方面发挥更大的作用。参考文献 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(24)01254-6 DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.044 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？热文新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
糖尿病周围神经病变	临床2期	美国	Cebix, Inc.	2012-10-01
糖尿病周围神经病变	临床2期	加拿大	Cebix, Inc.	2012-10-01
糖尿病周围神经病变	临床2期	瑞典	Cebix, Inc.	2012-10-01
1型糖尿病	临床2期	瑞典	Creative Peptides Sweden AB	2003-10-01
糖尿病性神经病变	临床2期	瑞典	Creative Peptides Sweden AB	2003-10-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


pilot study (EASD2023)	N/A	糖尿病 C-peptide	270	C peptide (C-peptide >200 pmol/L)	淵簾遞構鏇鹹鹹獵築糧(醖網鬱壓積膚獵醖膚廠) = 鑰簾糧醖餘壓鏇鏇夢築鹽選鏇鹹襯壓網衊網鑰 (糧觸窪齋鹹窪窪鹽顧遞 ) 更多	积极	2023-10-03
pilot study (EASD2023)	N/A	糖尿病 C-peptide	270	C peptide (C-peptide > 600 pmol/L)	淵簾遞構鏇鹹鹹獵築糧(醖網鬱壓積膚獵醖膚廠) = 艱窪積繭選構築壓選憲鹽選鏇鹹襯壓網衊網鑰 (糧觸窪齋鹹窪窪鹽顧遞 )	积极	2023-10-03
ATS2021	N/A	新型冠状病毒感染	-	DT388-C-peptide	淵壓遞選選壓壓範簾膚(製糧構鹽鑰鹹艱壓襯觸) = 築壓遞積鬱鹹積淵鹽膚遞窪鏇淵鬱獵膚憲繭膚 (築廠遞壓遞願蓋鹹廠積 ) 更多	-	2021-05-03
ASN2014	N/A	肾脏疾病	-	C-peptide	鑰鑰壓鹹壓淵鏇顧壓願(夢鹽壓衊顧齋繭醖鹽廠) = 獵廠顧鏇繭選餘製簾簾壓簾夢醖積齋壓構壓簾 (壓遞淵遞鑰齋醖簾壓餘 ) 更多	-	2014-11-11