【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2023年10月，含AASLD2023新药进展)

2023-11-08

疫苗临床1期临床研究

编者按：为帮助大家更准确及时地获取全球乙肝新药最前沿信息，编者结合10月Hepatitis B Foundation网站乙肝新药表单更新，查询各大药企官网更新的产品管线信息和相关网络资料以及AASLD2023大会摘要中的乙肝新药报道做了系统整理，并汇总了慢乙肝新药与新药联合、新药与现有药物联合治疗的临床研究进展。本期表单更新有：新增处于临床前研究阶段的进入抑制剂A7387、腺嘌呤碱基编辑器ABEs、PD-L1抑制剂ALG-094103以及基因治疗药物HBVZ10。治疗性疫苗CLB-3000进入临床I期。新药联合治疗的探索明显加速，包括新药与新药联合、新药与现有药物的联合。许多新药单药在I期或II期研究中未达到主要疗效目标，企业便积极开始了不同联合治疗方案的探索。这也将是未来乙肝全面临床治愈的必要策略。新药相关联合用药临床研究汇总部分新药进展01A7387A7387是Albireo Pharma开发的一款口服进入抑制剂，目前处于临床前研究阶段。其抑制人NTCP的IC50值为3.4 nmol/L，抑制人肝细胞中HBV感染的IC50值为13.5 nmol/L，在不同物种的PK研究中均显示出良好的生物利用度。该产品可用于HBV/HDV感染和胆汁淤积性疾病的治疗。02ABEsABEs是Beam Therapeutics开发的一款腺嘌呤碱基编辑器，目前处于临床前研究阶段。gRNAs与ABE配对会导致HBV基因的错义突变或破坏HBV基因组的调控元件。临床前研究显示ABEs有效减少了HBV感染的HepG2-NTCP细胞和原代人肝细胞中的病毒标志物；在HBV-circle小鼠模型中，静脉注射ABEs导致HBsAg完全清除，血清HBV DNA持续大幅降低；在HBV感染的人源化小鼠中，ABEs给药后HBsAg持续降低1 log（90%），血清HBV DNA持续降低1.3 log（90%）。03ALG-094103ALG-094103是Aligos Therapeutics开发的一款新型肝靶向PD-L1小分子抑制剂，目前处于临床前研究阶段。与同类药物ALG-093702（肝靶向）和INCB086550（非肝靶向）相比，ALG-094103具有相似的体外效价和显著更高的口服生物利用度。04HBVZ10HBVZ10是HBVtech开发的一种新型HBV候选药物，使用优化的AAV载体将人anti-HBs基因递送到肌肉细胞中，只需注射一次就能持续表达高水平的anti-HBs，目前处于临床前研究阶段。HBVZ10通过阻断新发感染介导的cccDNA补充来降低细胞和血清HBsAg水平。在HBV感染的嵌合小鼠中，于感染后不同时间点给予HBVZ10联合12周ETV治疗，所有治疗小鼠的anti-HBs水平达到并维持> 100,000 mIU/mL；存活较长时间的11只小鼠中有8只实现了血清HBsAg清除，实现血清HBsAg清除小鼠的肝内HBsAg、cccDNA水平也降低了3 - 4 log。05CLB-3000CLB-3000是ClearB Therapeutics研发的一款治疗性疫苗，目前在澳大利亚进入临床I期阶段（ACTRN12623000841673）。这是一项开放标签Ib期研究，旨在评估多剂量CLB-3000对慢乙肝患者的安全耐受性、免疫原性和抗病毒活性。06GSK3228836 + PEG IFNα + NAGSK3228836（GSK836）是由GSK Biologicals和Ionis Pharmaceuticals 共同研发的一款反义寡核苷酸药物，目前处于临床III期阶段。GSK836 + PEG IFNα + NA的IIb期临床研究B-Together在本次AASLD大会摘要上公布了最新数据，核苷经治患者采用GSK836治疗24周或12周后序贯PEG IFNα治疗24周实现HBsAg清除且HBV DNA阴转的比例分别为22%和17%，停药24周后这一比例分别为9%和15%。GSK836序贯PEG IFNα治疗显著降低了GSK836治疗的复发率，且更早序贯PEG IFNα，复发率更低。07JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379 + PEG IFNαJNJ-3989是Arrowhead Pharma和Janssen共同研发的siRNA药物，目前处于临床II期阶段；JNJ-6379是Janssen研发的一款衣壳抑制剂，现已停止开发。初治HBeAg阳性（大部分为免疫耐受期）慢乙肝患者接受JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379治疗36 - 52周后序贯联合PEG IFNα治疗12周HBsAg相比基线平均下降3.61 log10 IU/mL，15%的患者实现HBeAg清除；随访24周结束时HBsAg相比基线平均下降2.92 log10 IU/mL。研究期间19%（10/54）的患者出现至少一次的HBsAg清除，其中70%（7/10）在最后检测时间点维持HBsAg清除。封面图来源：123rf进博快车力促研发合作！勃林格殷格翰再度携手本土创新生物药企恶性肿瘤的细胞免疫治疗现状与iNKT细胞疗法新进展DRUGTIMES点击在看共济新药研发浪潮