临床前就该被砍掉的管线

2024-04-04

信使RNA基因疗法临床结果

近日（4月2日），Verve Therapeutics更新了该公司核心管线VERVE-101的临床Heart-1的数据。其中安全性隐忧成为了VERVE-101最大问题。在0.45 mg/kg组中接受治疗的第六名参与者在给药后的前四天内出现了3级药物诱导的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）短暂升高以及3级药物诱导的血小板减少症的严重不良事件。虽然根据Verve的说法，ALT升高和血小板减少症在几天后已经得到解决，也并未转化为出血事件，但该公司还是暂停了该临床。根据该公司高管的说法，问题出在LNP（脂质纳米颗粒）递送系统上。他们暗示采用了不同LNP技术（可电离脂质体）的VERVE-102可能更安全，因此他们会优先开发VERVE-102。尽管对问题做出了解释，但市场显然不看好此次事件，毕竟VERVE-101已经不是第一次出现临床事故，截止4月2日收盘，该公司股价共跌去了34.95%，目前其市值已经从上市时的17亿美元缩水到了约7亿美元。其实VERVE-101的临床开发轨迹来看，这次跌得还不冤，VERVE-101甚至在临床前就有很多问题。VERVE-101技术问题分析VERVE-101的技术来自刘如谦和张锋创立的Beam Therapeutics处获得的base editing技术，旨在通过碱基编辑技术来靶向肝脏中的PCSK9基因，编辑该基因，并将其永久关闭PCSK9的表达。更是一度被吹捧为“一针可管终生降脂”，当然，虽然没有吹捧得那样神乎其神，但确实其持久性能够超过现有治疗手段。Verve Therapeutics的管线还是相当得到礼来青睐的，该公司大部分心血管管线都被礼来“扫货”式买下，还获得了礼来的股权投资，而VERVE-101也不例外。与传统的CRISPR/CAS9将基因剪切下不同，Beam的碱基编辑技术可以将一个DNA碱基替换为另外一个，如将C转化为T，将A转化为G。图片来源：Beam Therapeutics官网这种编辑技术有两种组件：①一种与guideRNA结合的CRISPR蛋白，这种蛋白只靶向，不切割。②碱基编辑酶，如脱氨酶，其对靶DNA碱基进行所需的化学修饰。当引入细胞时，CRISPR蛋白通过识别DNA上与指导RNA中编码的部分互补的部分来靶向所需的基因组位置。当碱基编辑器绑定目标DNA时，会产生一个狭窄的编辑窗口。然后脱氨酶就会趁此机会对目标碱基进行所需的编辑。（如下图所示）而LNP技术则取自于Acuitas Therapeutics，Acuitas Therapeutics也是LNP技术领域的“老熟人”，辉瑞/BioNtech，Moderna的LNP技术授权都与Acuitas相关。2021年时，Acuitas，Beam，Verve的研究人员联合在Nature上发表了VERVE-101的临床前试验验证文献。但其实现在的伏笔当时在文献中就已经埋下了……当时他们在非人灵长类（食蟹猴）中进行临床前验证，分别采用AAV和mRNA-LNP两种不同递送方式进行对比。AAV方面他们发现AAV有可能整合到基因组中，使用AAV载体引起AST和ALT中度升高，这种升高在治疗后几周出现并持续几周至几个月，伴随着强烈的免疫反应，甚至还有序列整合到基因组的风险……从后续来看，AAV的递送路线显然是因为副作用过大而被抛弃了。这一点不足为奇。而LNP虽然相对较好一些，相对来说，使用mRNA-LNP的技术不会有整合风险……但肝脏的毒副作用问题依然存在。使用碱基编辑的mRNA-LNP与AST和ALT的立即轻度到中度升高有关，这些升高在一到两周内消失，此后完全稳定。所以这种LNP递送技术其实仍然不是最佳的，后续该公司又去开发采用GalNAc-可电离脂质体递送的VERVE-102也证明了该公司其实对VERVE-101的信心可能没有想象中那么大。可以说，继续开发VERVE-101是“明知山有虎，偏向虎山行”，但偏偏Verve就这样做了。但也或许是2021年论文发表的这个时间点Verve准备上市了，为了增加公司估值，VERVE-101的管线竟然得到了保留。那么，作为结果，在临床过程中暴露的问题就很严重了。屡次出现问题的VERVE-1012022年11月时，VERVE-101在IND过程中就遭到了FDA搁置，当时就引起股价大跌。当时，该公司声称已经在新西兰和英国HeFH患者中进行的VERVE-101 Heart-1临床研究仍将继续，目前，该试验的剂量递增部分已经在所有三名患者中成功完成。由于没有治疗相关的不良事件报告，该试验有望进入第二剂接种水平。此外，Heart-1临床数据并不在这次IND申报的数据之内。在被搁置消息发布之前，这家公司在10月末还试图声称VERVE-101在除了AST升高以外的安全性可控，生殖系统编辑风险和非肝细胞细胞脱靶都不成问题，引起股价上涨。虽然，后来这一临床搁置被FDA取消，但这离11月搁置消息出来，已经过去了几乎1年，是在第二年的10月份时FDA才取消搁置。而FDA的搁置取消不到1个月，VERVE-101就立即发生了问题：在0.3 mg/kg剂量组中，一名患者因潜在缺血性心脏病在治疗后约五周出现致命性心脏骤停，研究者和独立数据和安全监测委员会（DSMB）确定该事件与治疗无关。另外一名0.45 mg/kg剂量组的患者在治疗后第二天出现心肌梗死（3级）。由于与给药时间接近，该事件被认为可能与治疗有关。Verve公司对此的解释有些戏剧性：该事件在给药前，患者就出现了不稳定胸痛症状的情况，而患者当时未向研究者报告。事件发生后进行的冠状动脉造影显示患者存在严重的左主干等效冠状动脉疾病。该患者在给药后四周多还出现了非持续性室性心动过速（2级），经确定与治疗无关。最后就是近期的消息，Heart-1临床试验证明，在0.45毫克/千克的VERVE-101剂量下，LDL-C降低高达73%。然而，在0.45 mg/kg剂量队列的第六名参与者出现无症状的3级短暂ALT升高和血小板减少后，公司将暂停Heart-1临床试验的招募。总结总的来说，如果单纯从VERVE-101所谓“终身降脂”的概念炒作角度来看，或许是成功的，在股市上取得了一定收入，但是透支的可能是投资者对Verve这家公司的信心，患者将对Verve这家公司临床管理和安全性提出质疑，还有对体内基因编辑技术的未来看法。参考来源：Lee RG, Mazzola AM, Braun MC, Platt C, Vafai SB, Kathiresan S, Rohde E, Bellinger AM, Khera AV. Efficacy and Safety of an Investigational Single-Course CRISPR Base-Editing Therapy Targeting PCSK9 in Nonhuman Primate and Mouse Models. Circulation. 2023 Jan 17;147(3):242-253. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.062132. Epub 2022 Oct 31.https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-announces-updates-its-pcsk9-program