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【首次公开】同类首创
CBL-B
抑制剂NX-1607的化学结构和初步研究数据
2024-03-21
·
交易
·
精准药物
免疫疗法
细胞疗法
临床1期
科研、新药研发进展推介(备注:单位+姓名) 2024年3月20日,Nurix Therapeutics(简称“Nurix”)在2024年召开的美国化学会(ACS)会议上,首次披露了
NX-1607
的最新研究发现和药物结构。
NX-1607
是第一个进入临床阶段的
CBL-B 抑制剂
CBL-B
抑制剂,目前正在进行一项人体、多中心、开放标签、1a/1b 期剂量递增/扩展试验,以评估药物的安全性、耐受性、药代动力学/药效学 (PK/PD) 和初步研究结果。公司预计将在 2024 年展示
NX-1607
试验的 1a 期剂量递增部分的数据,并确定剂量以实现 1b 期队列扩展。 一、关于
NX-1607
由于CBL-B缺乏经典的酶活性位点结合口袋,阻碍了典型的抑制剂设计。作为一种靶向CBL-B蛋白的分子胶,
NX-1607
将其锁定在一个封闭和无活性的构象中,从而降低T细胞激活的阈值。在改善分子特性的同时,将酶效提高10000倍以上;在多种模型中,采用单药
NX-1607
可诱导抗
肿瘤
反应;将
NX-1607
与Anti-
PD-1
联用,提高多模型生存能力;
NX-1607
在跨物种间的PK数据;研究显示,
NX-1607
具有良好的体外安全性。初步PK数据表明,
NX-1607
的剂量暴露呈正比,在5至50mg剂量范围内的平均半衰期为6至8小时。 二、关于
CBL-BCBL-B
是一种免疫细胞胞内的负调节免疫检查点,调控T细胞活化,同时也是一种E3连接酶。已有研究表明
CBL-B抑制剂
CBL-B
抑制剂能够刺激免疫细胞分泌
IL-2
(T细胞活化的标志),增强T细胞反应,增强过继性细胞治疗和动物模型上显示出抗
肿瘤
效果。据不完全统计,目前在研的
CBL-B
药物约22种,国内企业的在研药物均处于临床前。 三、关于
Nurix
Part.1平台优势
Nurix
成立于2009年,拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台;DELigase 平台具有高度差异化,能够识别可以降低靶向蛋白质降解(TPD)或增加(TPE)蛋白质水平的小分子,也称之为靶向蛋白质调节(TPM)的过程。基于该平台,Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白(如
BTK CTM
),也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平(如
CBL-B 抑制剂
CBL-B
抑制剂)。Part.2管线及重点药物介绍公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物,正在推进三个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物,旨在治疗
血液系统恶性肿瘤
和
实体瘤
患者。除
NX-1607
外,公司重点药物还包括:1、
NX-5948
:是一种口服的
BTK
降解剂,设计为没有IMiD活性,目前正在开发用于治疗某些
B细胞恶性肿瘤
和
自身免疫性疾病
。除
肿瘤
适应症外,在动物模型中,
NX-5948
被证明能够穿过血脑屏障,并在
自身免疫性疾病
动物模型中显示出活性。1a/1b期临床试验的最新数据显示:(1)
NX-5948
具有剂量依赖性药代动力学(PK),半衰期约为24小时,支持每日一次给药。(2)所有患者在三个不同剂量(50、100和200mg)下,都能观察到
BTK
蛋白快速和持续的降解。(3)所有患者在三个不同剂量(50、100和200mg)下,都能观察到
BTK
蛋白快速和持续的降解。(4)在所有测试剂量中,
NX-5948
均表现出良好的耐受性,没有剂量限制毒性 (DLT) 或治疗相关的严重不良事件 (SAE),也没有导致药物停药的治疗紧急不良事件 (TEAE)。重要的是,没有发生
心房颤动
或
高血压
。2、
NX-2127
:是可以降解
BTK
、
Ikaros(IKZF1)
和Aiolos(IKZF3)的一种新型双功能分子,由
BTK
抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得,能够降解野生型
BTK
和
BTK
的C481S 变体,用于治疗
复发或难治性B 细胞恶性肿瘤
患者。在2023年ASH会议上,Nurix公布了
NX-2127
的积极临床数据,旨在评估
NX-2127
在
复发或难治性(r/r)B细胞恶性肿瘤
患者(
CLL
、
MCL
和
DLBCL
)的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。结果显示:
NX-2127
治疗导致这一经过大量预处理的患者群体,产生令人鼓舞的快速和持久反应,在17名可评估的
NHL
患者中,有2名(MCL和
DLBCL
)报告了完全缓解(CR),这些反应持续了一年多。还报告了其他
NHL
患者(
MZL
和FL)的2例PR。在27例可评估的
CLL
患者中,11例经历了PR,总缓解率(ORR)为40.7%。与2022 ASH会议上公布的早期结果,即ORR为33%相比有所提高。3、
NX-0479
:是一种选择性口服
IRAK4
降解剂,能够靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能,能够阻断toll样受体(TLR)和促炎性IL1细胞因子受体家族(IL1Rs)下游的
炎症
反应,在
类风湿关节炎
和其他
炎症性疾病
的治疗中具有潜在的应用前景。Part.3合作情况在交易上面,公司与
吉利德
、
赛诺菲
、
Seagen
先后达成合作,包括:2023年9月,与
Seagen
(现被
辉瑞
收购)签订一项首付款6千万美元,各种里程碑合计34亿美元的协议,共同开发抗体偶联降解剂(DAC)的新型药物。2023年3月,
吉利德
选择行使
NX-0479(GS-6791)
的选择权,基于2019年双方达成的最高约23.45亿美元的协议;
Nurix
将获得2000万美元的期权行权付款,并可能获得高达4.25亿美元的临床、监管和商业里程碑付款,以及产品净销售的特许权使用费。2020年1月1日,
赛诺菲
与
Nurix
达成了5500万美元的预付款及25亿美元的里程碑款项全球战略合作,以针对多种治疗领域中具有挑战性的疾病,开发创新靶向蛋白质降解药物。Part.4财务情况截至2023年11月30日,公司全年(12个月)收入7700万美元,相较于2022年的3860万美元,同比增长99%;主要由于本期间获得产品开发的里程碑和许可期权行权付款,来自于
赛诺菲
和
吉利德
。研发费用1.891亿美元,相较于2022年的1.845亿美元,同比增加2.5%。一般和行政费用为4290万美元,相较于2022年的3800万美元12.9%。截至2023年11月30日,公司现金、现金等价物和有价证券为2.953亿美元。参考资料1、公司官网2、
药渡
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机构
Nurix Therapeutics, Inc.
Gilead Sciences, Inc.
赛诺菲(中国)投资有限公司
[+3]
适应症
癌症
血液肿瘤
实体瘤
[+11]
靶点
Cbl-b
PD-1
IL-2
[+3]
药物
NX-1607
Cbl-b抑制剂(先声药业)
HST-1011
[+3]
标准版
¥
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