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你的压力和焦虑滋养了癌细胞!Cancer cell | 慢性压力使癌细胞转移率增加2-4倍,原因是它!
2024-06-27
·
生物谷
细胞疗法
免疫疗法
压力大的时候,人们往往会经历一系列身体和心理上的反应,比如:过大的压力会影响记忆、认知、行为,以及全身稳态(包括心血管、胃肠道和免疫系统),导致人们更加容易生病。此外,生病会使得患者压力倍增,从而加重疾病,如此一直恶性循环下去。 在
癌症
治疗中,慢性压力与患者预后不良和转移风险增加有关,但其根本机制仍不清楚。近日,
约翰霍普金斯大学
研究团队在Cancer cell杂志发表研究成果,揭示了慢性压力促进
弥漫性癌症
细胞的肺转移的途径,并确定中性粒细胞及其细胞外陷阱(NET)是这一过程中的关键介质。 一、研究内容与思路 1、慢性压力促进
肿瘤
转移 作者给予
乳腺癌
小鼠慢性约束压力,发现慢性约束压力使
肿瘤
大小增加一倍,
肿瘤
转移率增加2至4倍。此外,
原发性肿瘤
的免疫微环境显示,T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和活化巨噬细胞的浸润减少,而中性粒细胞的浸润增加。进一步,作者采用了慢性不可预测的轻度压力(CUMS)模型来模拟
癌症
患者所经历的不可预测的压力,结果发现,暴露于CUMS的小鼠肺转移率增加了一倍。 当小鼠受到压力的时候,血浆皮质酮水平升高。对此,作者检测了皮质酮是否会促进
肿瘤
转移。结果发现,原发
肿瘤
切除后,与安慰剂颗粒相比,植入缓释皮质酮颗粒可增加转移病灶的数量和总转移负荷,但敲除
肿瘤
细胞糖皮质激素受体(GR)
对
肿瘤
转移无影响。也就是说,慢性压力会促进
肿瘤
转移,但不依赖于
GR
。 研究思路1:在日常生活中,研究者发现压力会导致
肿瘤
患者病情加重;对此,开展了研究探讨压力与
肿瘤
增大及转移的关系。首先,将慢性约束压力小鼠模型与
肿瘤
小鼠模型结合起来,探讨
肿瘤
小鼠受到慢性约束压力的影响,进一步换了另外一种压力模型来佐证,最终表明压力会促进
肿瘤
转移,且不依赖
GR
。 2、慢性压力诱发促癌转移的微环境
GR
在慢性压力诱导的癌转移中没有发挥作用,是不是因为微环境发生了改变导致的癌转移增加?对此,作者通过RNA-seq分析了慢性压力小鼠的肺部组织后发现,慢性压力显著上调了与细胞外基质(ECM)组织相关的基因的表达,同时下调了参与T细胞活化和适应性免疫反应的基因。 同样,与GO分析一致,慢性压力小鼠或用皮质酮或
地塞米松
治疗的小鼠肺部的纤连蛋白沉积明显增加,慢性压力小鼠肺部的T细胞浸润减少,中性粒细胞浸润和介导中性粒细胞募集的趋化因子(
Cxcl2
和
Cxcl5
)表达升高。 接着,作者将T细胞与中性粒细胞一起培养,发现中性粒细胞能够激活
CD8
+ T细胞;但在用
GR
激动剂或
地塞米松
处理后,中性粒细胞失去激活T细胞的功能。此外,在中性粒细胞缺失的
乳腺癌
小鼠模型中,慢性压力诱导不能促进
肿瘤
转移。 以上数据表明,慢性压力会诱发促转移的肺微环境;中性粒细胞在协调压力诱导的转移中起着关键作用。 研究思路2:在第一部分研究中发现,
肿瘤
小鼠在慢性约束压力下,
GR
及免疫微环境发生了改变;此外,进一步的研究显示,
GR
对
肿瘤
转移没有影响,所以作者探讨了免疫微环境在
肿瘤
小鼠收到慢性约束压力中发挥的作用。这一环节中,作者从基因角度入手,通过测序发现了发生变化的基因,之后结合免疫反应一步一步分析锁定T细胞和中性粒细胞。 3、压力改变中性粒细胞昼夜衰老,并通过
GR
信号传导诱导NET形成 为了研究压力如何影响中性粒细胞从而促进
肿瘤
转移,作者分析了从压力小鼠肺部分离的中性粒细胞的基因表达变化。结果显示,压力小鼠许多上调基因与用地塞米松或
GR
激动剂处理的精神压力小鼠中性粒细胞中部分上调的基因重叠,提示精神压力小鼠中性粒细胞基因表达变化主要由GCs引起。 进一步分析发现,在精神压力小鼠中,中性粒细胞GR的激活,能够上调中性粒细胞中与昼夜节律以及氧化压力反应相关的基因(低Cxcr2和高Cxcr4),引起中性粒细胞出现异常的昼夜变化,表现出异常的衰老表型,并且中性粒细胞ROS生成增加,诱导中性粒细胞细胞外陷阱(NET)形成。 与对照组相比,在中性粒细胞条件敲除
GR
的小鼠中,精神压力不能引起
NET
形成的增加,并且皮质酮、
地塞米松
和
GR
激动剂也不能诱导小鼠中性粒细胞形成
NET
。通过分离中性粒细胞并进行体外刺激,作者发现糖皮质激素(GCs)在中性粒细胞中诱导ROS生成,导致细胞周期蛋白D3上调和
p38 MAPK
磷酸化,同时增加细胞周期蛋白依赖性激酶4/6的活性,最终形成
NET
。 研究思路3:锁定中性粒细胞后,慢性压力对于中性粒细胞的影响是什么?作者依然从源头出发,靶向基因,探讨基因变化,结果发现中性粒细胞基因变化是由于GCs引起的,这时候将第一环节的GCs联系起来了。进一步挖掘探讨中性粒细胞是如果发生的变化,以及对于后续产生什么影响。 4、靶向压力诱导的
NET
可挽救转移瘤 作者检测了衰老标记物的表达,发现
GR
沉默小鼠的中性粒细胞与正常小鼠的中性粒细胞一样,没有经历压力诱导的异常昼夜衰老。此外,慢性压力不会诱导GR沉默或中性粒细胞耗竭野生型小鼠肺部的纤维粘连蛋白沉积。然而,中性粒细胞中的
GR
缺失消除了慢性压力诱导的乳腺DCC肺转移。 考虑NET的促转移作用以及在慢性压力小鼠中观察到的
GR
依赖性NET水平升高,作者采用
DNase
I消耗NET,测试了压力诱导的转移是否需要NET。结果显示,压力诱导的纤连蛋白沉积需要
NET
——在自发播散模型中,使用手术切除时
肿瘤
大小相当的小鼠,
DNase I
介导的
NET
消化减少了压力诱导的肺转移——与压力对照小鼠肺部的高度增殖转移相比,
DNase
DNase I
处理的压力小鼠肺部的DCCs基本上没有增殖,
DNase
DNase I
导致压力诱导的转移显著减少。 研究思路4:发现中性粒细胞通过昼夜节律以及NET发挥作用后,作者进一步挖掘并验证
NET
是否在这一环节中有着重要作用。对此,给予处理消耗NET后探讨相关指标,结果表明NET在
肿瘤
转移环节发挥重要作用。 小结 综上所述,作者的数据揭示:慢性压力暴露通过释放GCs推动转移,而这些GCs通过诱导中性粒细胞形成NET,来建立一个有利于转移的微环境。 该研究团队发现,慢性压力使小鼠癌细胞转移率增加2-4倍。慢性压力会显著改变肺微环境,包括纤连蛋白积累、T细胞浸润减少和中性粒细胞浸润增加。消耗中性粒细胞可消除压力诱导的转移。同时,慢性压力会改变中性粒细胞的正常昼夜节律,并通过GCs释放导致NET形成增加;但在特异性GR缺失的小鼠中,慢性压力不能增加NET和转移。此外,用
DNase
I消化NET可防止慢性压力诱导的转移。 参考文献: [1] He XY, Gao Y, Ng D, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment. Cancer Cell. 2024;42(3):474-486.e12. doi:10.1016/j.ccell.2024.01.013 撰写 | MIE 编辑 | 小饼干 来源 | 梅斯学术 本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!
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机构
The Johns Hopkins University
适应症
肿瘤
乳腺癌
靶点
GR
CXCL2
CXCL5
[+4]
药物
地塞米松
NET INHIBITORS (Peel Therapeutics)
阿法链道酶
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