剂量低还能实现100%完全缓解的CAR-T
2024-01-12
细胞疗法免疫疗法
肿瘤免疫微环境中的T细胞耗竭一直以来都是CAR-T在实体瘤方面的重要难题。莱芒生物的创始人唐力教授团队就打算通过制造一个代谢适合度高的环境来为HER2-CAR-T解决这一难题，同时这种CAR-T只需要传统剂量的1-5%，还有望减少CAR-T的成本和时间。相关成果发表于1月2日在Nature子刊Nature Biotechnology上发表，且被Research Briefing - Nature Biotechnology收录并专门报导。据悉，运用该技术在液体瘤中的转化已经获得了相当的成功，在正在进行的临床试验（IIT）中，此前披露，至少已有11名复发难治性淋巴瘤复发难治性淋巴瘤或复发难治性急性白血病患者患者通过这种技术的治疗获得了完全缓解，成功率近乎100%，所有患者都未出现明显的细胞因子风暴或神经毒性等CAR-T治疗常见副作用。该公司公众号几乎对每一例CR都做了详细介绍。本文将对这种代谢增强型CAR-T技术做简要介绍。IL-10 CAR-TIL-10 CAR-T如何营造代谢合适环境？代谢适合度是维持T细胞存活和功能的必要条件。而其中T细胞的衰竭又和掌控代谢的线粒体相关，线粒体去极化和氧化应激导致的线粒体功能障碍增强了肿瘤浸润性T细胞的表型和表观遗传衰竭程序。此外，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的削弱也会进一步抑制T细胞增殖并促进衰竭。早先研究中CAR-T基本上都需要IL-2或者是IL-15等白介素来加强代谢性和抗肿瘤免疫原性。而这里研究人员则采用了IL-10。早先该团队的研究中发现，在体内施用IL-10-Fc融合蛋白可使肿瘤内T细胞OXPHOS（氧化磷酸化）代谢重编程，恢复其增殖潜能和杀伤活力，并增加线粒体呼吸能力。而这一构想最终被运用在了CAR-T等细胞疗法上，通过设计一款能够分泌IL-10-Fc的CAR-T，TCR或者是TILs疗法就能够避免这些疗法中T细胞的衰竭，而莱芒生物的管线也确实是这样设计的，而且又因为该公司在创立阶段就联合了晶泰科技，因此AI制药也被用于该技术平台。唐力教授的研究从如何改进HER2 CAR-T做起，这一未经改造HER2 CAR-T的注输未能控制已建立的实体瘤，原因还是在于实体瘤上肿瘤微环境对T细胞造成的功能障碍。那么接下来针对HER2 CAR-T的改进途径就有两种，一种是HER2-CAR-T + IL-10的联合使用，另外一种就是设计一款直接能够分泌IL-10的HER2-CAR-T。从设计角度来看，研究人员采用在二代41BB共刺激CAR-T的基础上在CD3ζ尾处加装了可裂解2A肽并接上小鼠的IL-10，这样就可以得以在体内分泌高水平IL-10。(如下图所示）而横向对比IL-10+HER2 CAR-T联合疗法和只用HER2 CAR-THER2 CAR-T单独治疗，分泌IL-10的HER2 CAR-T在重新激活耗尽的CAR T细胞方面优于静脉内给药，IL-10分泌CAR-T的密度异质性则对应了IL-10的显著差距。这表明，可能是因为CAR-T分泌的IL-10本身就会富集在肿瘤区域内，而静脉给药的IL-10效率并没有那么高，因此联合疗法并不如分泌IL-10的HER2 CAR-THER2 CAR-T。此外，表达IL-10的CAR T细胞还能够做到维持线粒体适应性，研究小组分别以两组的形式在CD19 CAR-T和HER2 CAR-THER2 CAR-T中对线粒体结构进行了观察，结果共同表明，抗原刺激可能导致CAR T细胞线粒体功能障碍，而IL-10表达可以维持CAR T细胞的线粒体适应性。（如下图所示）代谢组学研究则揭示了IL-10-HER2-CAR-T与一般HER2 CAR-THER2 CAR-T在代谢方面的显著差异：瘤内IL-10 HER2 CAR T细胞在丙酮酸生产中间产物磷酸烯醇丙酮酸和三羧酸循环中间产物琥珀酸的水平显著增加，这表明分泌IL-10的HER2 CAR-THER2 CAR-T确实使肿瘤内T细胞的氧化磷酸化重编程了。这种重编程以线粒体丙酮酸转运体（mitochondrial pyruvate carrier, MPC）依赖为特征，分泌IL-10的CAR-T在转录水平上也比原CAR-T更好。有趣的是，研究人员还发现，这种代谢增强型IL-10 CAR-T细胞还可以诱导干细胞样免疫记忆反应：研究人员在将肿瘤细胞重新引入治疗过的小鼠模型后，这些细胞也无法重构肿瘤或显示出任何恶性。因此这类CAR-T在持久性和防止复发方面也有望更好。（如下图所示）总结总的来说，该研究从代谢增强的特别角度为CAR-T在实体瘤中的应用提供了特别的解决方案，接下来该团队的工作可能是压低成本，因为分泌IL-10的CAR-T只需要传统剂量的5%就可以实现一样的治疗效果，这也意味着工艺和时间上的缩短，患者第一天采血，第二天就可以获得快速入手的CAR-T产品。此外，安全性上，分泌的IL-10可能在扩增或激活CAR T细胞方面作用较小，因此诱导全身毒性的风险较小，因此在临床应用时可以去验证安全性方面是不是比传统CAR-T更佳。参考来源：Yang Zhao et al, IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases, Nature Biotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41587-023-02060-8本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ········
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