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Nat Metab |
北京大学
庞艳莉/乔杰/姜长涛/李蓉发现
多囊卵巢综合征
的治疗新靶点
2024-05-23
·
生物探索
微生物疗法
临床研究
引言
多囊卵巢综合征(PCOS)
是一种影响全球6-20%育龄妇女的内分泌紊乱,与肠道微生物群的改变有关。之前的研究表明,在
多囊卵巢综合征
中,肠道微生物群中Bacteroides vulgatus 的升高与胆汁酸代谢的改变有关。2024年5月20日,
北京大学
庞艳莉、乔杰、姜长涛及李蓉共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“The microbial metabolite agmatine acts as an
FXR
agonist to promote polycystic ovary syndrome in female mice”的研究论文,该研究表明微生物代谢物胍丁胺(agmatine)作为
FXR
激动剂促进雌性小鼠
多囊卵巢综合征
。该研究表明,B. vulgatus也通过一种独立于胆汁酸的替代机制在雌性小鼠中诱导PCOS样表型。B. vulgatus通过其代谢物精氨酸导致PCOS样症状,精氨酸是精氨酸脱羧酶从精氨酸中提取的。从机制上讲,agmatine激活farnesoid X receptor (FXR)通路,进而抑制L细胞分泌
胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)
,导致
胰岛素抵抗
和
卵巢功能障碍
。重要的是,
GLP-1受体激动剂利拉鲁肽
和精氨酸脱羧酶抑制剂二氟甲基精氨酸可以改善PCOS样小鼠模型中的卵巢功能障碍。这些发现表明,agmatine-
FXR-GLP-1
信号通路与卵巢功能障碍有关,为
PCOS
治疗提供了一个潜在的治疗靶点。
多囊卵巢综合征(PCOS)
是最常见的
内分泌和代谢疾病
之一,是无
排卵性不孕
的主要原因,影响全球6-20%的育龄妇女。
多囊卵巢综合征
是一种复杂的体征和症状,包括
雄激素过多
(
多毛症
和/或
高雄激素血症
)、
卵巢功能障碍
和多囊卵巢形态,通常伴有
心血管疾病
、
2型糖尿病
、
高血压
和
血脂异常
的风险增加,所有这些都给患者带来沉重的经济和健康负担及其家庭的情感负担。然而,
多囊卵巢综合征
的病因和病理生理尚不清楚,缺乏基于病因的治疗方法。近年来,肠道菌群已成为连接外界环境与人体健康的重要因素。肠道微生物群可以通过细菌易位或通过产生一系列活性代谢物,如短链脂肪酸、胆汁酸和多胺等,直接影响全身代谢稳态。肠道微生物群紊乱已被确定为导致许多
代谢性疾病
的重要病理机制。研究证实,在动物模型和临床队列中,肠道微生物群组成的变化,包括微生物多样性和某些特定属的丰度,与
多囊卵巢综合征
的发生有关。通常,
多囊卵巢综合征
患者的肠道微生物群表现出α多样性减少。值得注意的是,在多个临床队列研究中,已发现
多囊卵巢综合征
患者的肠道中Bacteroidetes的丰度高于健康对照组。这些发现强调了肠道菌群在
多囊卵巢综合征
发展中的重要作用。B. vulgatus调节PCOS的机制假说示意图(Credit: Nature Metabolism)之前的研究表明,肠道中普通拟杆菌的增加导致小鼠
PCOS
样表型,这可能与胆汁盐水解酶(bsh)的表达增加有关。在该研究中,作者发现一株因bsh而缺失的B. vulgatus菌株(Bv-Δbsh)仍然可以在小鼠中诱导PCOS样表型,这表明存在另一种不依赖胆汁酸的途径,B. vulgatus可以诱导这种病理。此外,还发现B. vulgatus可以激活肠上皮内的
FXR
。代谢物筛选发现,
精氨酸(agmatine)
是一种肠道FXR激动剂,可抑制肠道L细胞分泌GLP-1,诱导PCOS样表型。agmatine是由B. vulgatus通过精氨酸脱羧酶(
arginine
decarboxylase, ADC)产生的精氨酸衍生物。此外,
利拉鲁肽
治疗或药物抑制ADC激活GLP-1受体足以改善PCOS样小鼠模型的卵巢功能障碍。这些发现证实了B. vulgatus 表达的ADC,在一种“药物治疗细菌”的方法中,有可能成为细菌干扰的靶标,以改善PCOS。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-024-01041-8责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
北京大学
适应症
多囊卵巢综合征
胰岛素抵抗
功能障碍
[+11]
靶点
FXR
glucagon
GLP-1R
药物
利拉鲁肽(重庆派金)
精氨酸
利拉鲁肽
标准版
¥
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