更新于：2024-12-11
Arginine
精氨酸
更新于：2024-12-11
概要
基本信息
原研机构- |
非在研机构- |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)批准上市 |
特殊审评- |
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结构
分子式C6H14N4O2 |
InChIKeyODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N |
CAS号74-79-3 |
关联
168
项与 精氨酸 相关的临床试验Efficacy of Irimedadi oil compared to 8 percentage arginine toothpaste as a desensitizing agent - A randomized controlled trial. - NIL
开始日期2024-11-15 |
申办/合作机构- |
A Comparative Clinical Study of Yashtimadhu, Gambhari Siddha Ksheerpaan And L- Arginine in Garbhashosha With Special Reference to Asymmetrical IUGR - NIL
开始日期2024-11-01 |
申办/合作机构- |
The effect of adding L-Arginine in infertile patients with refractory thin endometrium: A randomized controlled trial
开始日期2024-10-11 |
申办/合作机构- |
100 项与 精氨酸 相关的临床结果
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100 项与 精氨酸 相关的转化医学
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100 项与 精氨酸 相关的专利（医药）
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15,010
项与 精氨酸 相关的文献（医药）2025-04-01·BIOMATERIALS
Self-propelling intelligent nanomotor: A dual-action photothermal and starvation strategy for targeted deep tumor destruction
Article
作者: Shen, Xue ; Xie, Yuxin ; Ding, Qihang ; Zhang, Shuai ; Mei, Ling ; Kim, Jong Seung ; Zhang, Yibin ; Kim, Eunji ; Liu, Haowei ; Li, Hongping
Delivering nanoparticles to deep tumor tissues while maintaining high therapeutic efficacy and minimizing damage to surrounding tissues has long posed a significant challenge. To address this, we have developed innovative self-propelling bowl-shaped nanomotors MSLA@GOx-PDA composed of mesoporous silica loaded with l-arginine and polydopamine, along with glucose oxidase (GOx). These nanomotors facilitate the generation of hydrogen peroxide through GOx-catalyzed glucose oxidation, thereby initiating nitric oxide production from l-arginine. This dual mechanism equips MSLA@GOx-PDA with the robust motility required for deep tumor tissue penetration while depleting essential nutrients necessary for tumor growth, consequently impeding tumor progression. In addition, near-infrared lasers have the significant advantage of being depth-penetrating and non-invasive, allowing real-time fluorescence imaging and guiding dopamine-mediated mild photothermal therapy. Notably, starvation therapy depletes intracellular adenosine triphosphate and inhibits the synthesis of heat shock proteins, thus overcoming the Achilles' heel of mild photothermal therapy and significantly enhancing the efficacy of this therapy with encouraging synergistic anti-tumour effects. Overall, the integration of biochemical and optics strategies in this nanomotor platform represents a significant advancement in deep-tissue tumor therapy. It has substantial clinical translational value and is expected to have a transformative impact on future cancer treatments.
2025-03-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY
Colorimetric and fluorescence dual-signal sensing of L-Arginine based on TSPP-TA
Article
作者: Ma, Tianfeng ; Wang, Huan ; Jia, Yanyan ; Zheng, Kun ; Li, Huye
L-Arginine (L-Arg) is an essential basic amino acid for human growth and development. Several health disorders can be caused when the level of L-Arg is too high or weak in the body of a human being. Therefore, the quantification of L-Arg is great importance in the field of life sciences. Based on this, 5,10,15,20-(4-sulphonatophenyl)porphyrin (TSPP) probes with excellent water solubility and high quantum yield were synthesized by one-pot method. It was applied to colorimetric and fluorescence sensing systems. The maximum fluorescence emission wavelength was obtained at 643 nm when the excitation wavelength was set at 515 nm. The fluorescence signal was "ON" state with the purple-red of TSPP solution. The introduction of tannic acid (TA) into the TSPP solution partially converted TSPP to the double protonated form (H2TPPS4-). In the reaction, electron transfer taken place, leading to a decrease in the absorbance and fluorescence emission intensity of TSPP. This resulted in a color shift of the solution from purplish-red to green, effectively turning the fluorescence signal to an "OFF" state. The absorbance and fluorescence emission intensity of the quenched TSPP were significantly recovered due to the acid-base neutralization reaction occurs between alkaline L-Arg and TA when L-Arg was added to the TSPP-TA dual-signal sensing system. The color of the solution transitioned from green to colorless. Concurrently, the fluorescence signal was activated, marking an "ON" state. Therefore, an "ON-OFF-ON" type colorimetric and fluorescence dual-signal sensing system was constructed with TSPP-TA/L-Arg. The results showed that the linear range of L-Arg in the colorimetric sensing was 3.14 μM-145.20 μM with the detection limit (LOD, S/N = 3) of 0.11 μM. In the fluorescent sensing system, the linear range of L-Arg was 1.49 μM-271.74 μM with the detection limit (LOD, S/N = 3) of 0.07 μM. This dual-signal sensing system, which combined colorimetric and fluorescence indicators, has been effectively utilized for the high-precision and sensitive detection of L-Arg in real-world samples.
2025-02-01·Current gene therapy
Applications of L-Arginine in Pregnancy and Beyond: An Emerging Pharmacogenomic Approach
Review
作者: Lingaiah, Mahadevamma ; Kadiri, Sunil Kumar ; Sanku, Bala Murali Mohan ; Manoj Kumar, Mudigubba ; Vaishnavi, Vijapurapu Sai
::
L-arginine is a semi-essential amino acid that plays a critical role in various physiological
processes, such as protein synthesis, wound healing, immune function, and cardiovascular regulation.
The use of L-arginine in pregnancy has been an emerging topic in the field of pharmacogenomics.
L-arginine, an amino acid, plays a crucial role in the production of nitric oxide, which is
necessary for proper placental development and fetal growth. Studies have shown that L-arginine
supplementation during pregnancy can have positive effects on fetal growth, maternal blood pressure,
and the prevention of preeclampsia. This emerging pharmacogenomic approach involves using
genetic information to personalize L-arginine dosages for pregnant women based on their specific
genetic makeup. By doing so, it may be possible to optimize the benefits of L-arginine supplementation
during pregnancy and improve pregnancy outcomes. This paper emphasizes the potential
applications of L-arginine in pregnancy and the use of pharmacogenomic approaches to enhance
its effectiveness. Nonetheless, the emerging pharmacogenomic approach to the application
of L-arginine offers exciting prospects for the development of novel therapies for a wide range of
diseases.
82
项与 精氨酸 相关的新闻（医药）2024-12-03
2024年12月3日，和誉医药（港交所代码：02256）宣布，其自主研发的高选择性小分子PRMT5*MTA抑制剂ABSK131获美国FDA批准可开展其单药在晚期恶性肿瘤患者中的I期临床试验。
此次获批的研究是“一项评估ABSK131在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性的1期、首次人体、多中心、开放性研究”。研究人群主要为抑癌基因MTAP缺失的患者。
约15%的人类实体肿瘤缺乏抑癌基因MTAP的表达[1] 。MTAP缺失发生率较高的实体瘤包括非小细胞肺癌（NSCLC）（15.7%）、胰腺癌（21.7%）、食管癌（28.4%）、间皮瘤（32.2%）、和胃肠道肿瘤（10.4%的胃癌和1%的结直肠癌）等[2] 。
MTAP参与编码多胺和嘌呤代谢中的关键限速酶，在嘌呤和甲硫氨酸合成补救途径中起重要作用[3] 。MTAP缺失会导致其底物甲硫代腺苷（MTA）积累，进而抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性[4]。PRMT5作为一种酶，可催化两个甲基从S-腺苷蛋氨酸（SAM）对称转移到蛋白质上的精氨酸残基，影响着多种生理过程，包括转录、RNA剪接、核糖体生物合成和细胞周期调控[5-6] 。PRMT5在MTAP缺失肿瘤中表现出“合成致死”效应[7-9]。近期研究显示，选择性靶向抑制PRMT5*MTA有望成为MTAP缺失肿瘤的新型治疗策略。
关于ABSK131
ABSK131是上海和誉生物医药科技有限公司正在开发的一款新型小分子PRMT5-MTA协同抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。在临床前研究中，它对MTAP缺失的肿瘤细胞显示出极好的选择性。临床前研究显示, ABSK131口服给药具有良好的药物代谢和药代动力学特性。
Abbisko Therapeutics Announces U.S. FDA IND Clearance for ABSK131, a Novel PRMT5*MTA Inhibitor
December 3, 2024, Abbisko Therapeutics Co., Ltd. (HKEX: 02256) today announced that the US FDA has cleared the IND application for ABSK131, a highly-selective small molecule inhibitor of PRMT5*MTA. A phase 1 clinical study in patients with advanced solid tumors will be conducted under the title “A Phase 1, First-in-Human, Multicenter, Open-Label Study of ABSK131 to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Preliminary Efficacy in Patients with Advanced/Metastatic Solid Tumors”. The study population will primarily consist of patients with MTAP gene deficiency.
Approximately 15% of solid tumors lack expression of methylthioadenosine phosphorylase (MTAP), a tumor suppressor gene [1]. Solid tumors with high rates of MTAP deficiency include non-small cell lung cancer (NSCLC) (15.7%), pancreatic cancer (21.7%), esophageal cancer (28.4%), mesothelioma (32.2%), and gastrointestinal cancer (10.4% of gastric and 1% of colorectal cancer)[2], of which mesotheliomas and pancreatic cancers have no approved targeted therapies.
MTAP encodes a key rate-limiting enzyme in the metabolism of polyamines and purines and plays a major role in the purine/methionine salvage pathway[3]. MTAP deficiency causes accumulation of its substrate methylthioadenosine (MTA) that inhibits protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) [4]. PRMT5 is an enzyme that catalyzes the symmetrical transfer of two methyl groups from S-adenosyl methionine (SAM) to arginine residues on proteins, influencing various physiological processes, including transcription, RNA splicing, ribosome biogenesis, and cell cycle regulation [5-6]. PRMT5 has been found to exhibit synthetic lethality in MTAP-deficient tumors [7-9]. Recent studies have demonstrated that selectively targeting PRMT5*MTA shows promise as a therapeutic strategy for MTAP-deficient cancers.
About ABSK131
ABSK131 is a novel, small molecule MTA-cooperative PRMT5 inhibitor with strong anti-tumor activity being developed by Abbisko Therapeutics. In preclinical studies, ABSK131 demonstrated excellent selectivity for MTAP-deleted cancer cells, as well as favorable drug metabolism and pharmacokinetic properties for oral dosing.
参考文献/References:
1. Kalev P, Hyer ML, Gross S, et al. MAT2A
Inhibition Blocks the Growth of MTAP-Deleted Cancer Cells by Reducing
PRMT5-Dependent mRNA Splicing and Inducing DNA Damage. Cancer Cell.
2021;39(2):209-224.e11. doi:10.1016/j.ccell.2020.12.010
2. Bertino JR, Waud WR, Parker WB, Lubin M.
Targeting tumors that lack methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) activity:
current strategies. Cancer Biol Ther. 2011;11(7):627-632.
doi:10.4161/cbt.11.7.14948.
3. de Menezes WP, Silva VAO, Gomes INF, Rosa MN,
Spina MLC, Carloni AC, et al. Loss of 5′-methylthioadenosine
phosphorylase (MTAP) is frequent in high-grade gliomas; nevertheless, it is not
associated with higher tumor aggressiveness. Cells. 2020;9(2):492.
4. Bray C, Balcells C, McNeish IA, Keun HC. The
potential and challenges of targeting MTAP-negative cancers beyond synthetic
lethality. Front Oncol. 2023;13:1264785. Published 2023 Sep 19.
doi:10.3389/fonc.2023.1264785.
5. Blanc RS, Richard S. Arginine Methylation: The
Coming of Age. Mol Cell. 2017;
65(1):8-24.
6. Kim H, Ronai ZA. PRMT5 function and targeting
in cancer. Cell Stress. 2020;4(8):
199-215.
7. Kryukov GV, Wilson FH, Ruth JR, Paulk J, Tsherniak A, Marlow SE, et al. MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells. Science. 2016;351(6278):1214-8.
8. Marjon K, Cameron MJ, Quang P, Clasquin MF, Mandley E, Kunii K, et al. MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis. Cell Rep. 2016;15(3):574-87.
9. Mavrakis KJ, McDonald ER, 3rd, Schlabach MR, Billy E, Hoffman GR, deWeck A, et al. Disordered methionine metabolism in MTAP/CDKN2A-deleted cancers leads to dependence on PRMT5. Science. 2016;351(6278):1208-13. .
关于和誉
和誉医药（香港联交所代码：02256）成立于2016年，是一家立足中国，着眼全球的创新药研发公司。公司的创始人和管理团队拥有多年顶尖跨国药企的研发和管理经验，并参与了多个临床及上市新药的研发。和誉医药专注于肿瘤新药研发，以小分子肿瘤精准治疗和小分子肿瘤免疫治疗药物为核心，着眼病患及医药市场的需求，秉承国际新药开发的理念和标准，致力于开发新颖及高潜力药物靶点的潜在first-in-class或best-in-class创新药物，用于改善中国及全球病人的生活质量。自成立以来，和誉医药已经建立了丰富的创新产品管线，涵盖肿瘤精准治疗领域以及肿瘤免疫治疗领域。
更多信息，欢迎访问 www.abbisko.com。
临床申请临床1期
2024-11-21
·今日头条
【导读】
TRIM蛋白家族已被证明在多种肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。然而，TRIM47在肝细胞癌（HCC）中的生物学功能及其调控机制尚不清楚。
11月20日，武汉科技大学与湖北文理学院研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Arginine methylation-dependent TRIM47 stability mediated by CARM1 promotes the metastasis of hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现，与邻近正常组织相比，TRIM47在HCC组织中表达上调，尤其是在晚期，并且与HCC患者预后不良相关。功能研究表明，TRIM47在体外和体内均能增强HCC细胞的迁移和侵袭能力。机制上，TRIM47通过与SNAI1相互作用，抑制蛋白酶体降解SNAI1，促进HCC转移。
总之，本研究揭示了TRIM47在HCC中的促转移作用，揭示了通过CARM1介导的精氨酸甲基化控制TRIM47稳定性的独特机制，并强调了CARM1- crl4crbn -TRIM47- snai1轴在HCC转移中的作用。本研究可能为转移性HCC的治疗提供潜在的治疗靶点。
https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-02244-4
背景知识
01
TRIM家族蛋白是一组E3泛素连接酶。TRIM家族成员参与调节多种生物过程，如自噬、细胞周期、先天免疫反应等。TRIM蛋白的失调与肿瘤发生和肿瘤进展密切相关。TRIM47又称GOA，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、前列腺癌（PC）等多种肿瘤中表达上调并具有致癌功能。肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。一项生物信息学研究报道，TRIM47表达与HCC预后不良相关。基于TRIM家族基因的特征，包括TRIM47和另外5个TRIM基因，在HCC的总生存期（OS）预测中表现良好。这些研究表明TRIM47可能在HCC进展中起重要作用。然而，TRIM47在HCC中的具体作用及其调控机制尚不清楚。
RMT家族由9个成员组成（PRMT1-9），根据其催化活性可分为三组。III型PRMTs仅参与MMA的酶促合成。CARM1是一种I型PRMTs，在许多癌症中不受调控，并通过催化组蛋白或非组蛋白底物蛋白的不对称二甲基化在癌症进展中起关键作用。例如，CARM1通过甲基化染色质重塑因子BAF155促进乳腺癌转移。CARM1对MDH1的精氨酸甲基化抑制谷氨酰胺代谢并抑制胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。CARM1通过介导GAPDH的R234甲基化抑制肝癌细胞的糖酵解，从而抑制肝癌细胞的增殖。这与另一项研究相冲突，该研究表明CARM1通过激活AKT/mTOR信号传导促进HCC进展，预示预后不良。这些相互矛盾的结果导致对CARM1在HCC中的功能的理解混乱，因此需要探索其潜在的分子机制。
TRIM47是CARM1的精氨酸甲基化底物
02
研究人员对来自HCC细胞的免疫纯化TRIM47蛋白进行了质谱分析。研究人员为了确定R210和R582是否是TRIM47的主要甲基化位点，将这两个位点突变为赖氨酸（TRIM47R210K或TRIM47R582K），从而抵抗精氨酸甲基化。这些结果表明，R210和R582是TRIM47的主要甲基化位点，即使不是唯一的甲基化位点。此外，TRIM47R210/582K突变体不能与CARM1相互作用。研究人员进一步测试了R210和R582的甲基化是否有助于TRIM47的稳定性和泛素化状态。敲除CARM1后，WT TRIM47的泛素化水平显著提高，而TRIM47R210/582K突变体的泛素化水平几乎没有变化。同样，HY-12759显著降低了WT TRIM47蛋白水平，而TRIM47突变体则没有。研究人员还评估了TRIM47精氨酸突变体对HCC转移的影响。与表达WT TRIM47的细胞相比，表达TRIM47R210K和TRIM47R582K突变体的细胞转移性更低。值得注意的是，TRIM47R210/582K突变体完全消除了TRIM47在HCC中的促转移能力。综上所述，这些数据表明CARM1的甲基化修饰稳定了TRIM47蛋白水平，促进了HCC的转移。
CARM1二甲基化TRIM47的精氨酸210和精氨酸582
TRIM47的甲基化抑制CUL4CRBN对TRIM47的泛素化作用
02
之前的研究表明，CARM1通过抑制TRIM47的泛素化和降解来稳定其蛋白水平。研究人员之前进行的免疫沉淀-质谱联用筛选发现，CRL4 E3泛素连接酶的底物适配体CRBN可能是TRIM47的相互作用蛋白。共定位实验表明，TRIM47确实与CRBN相互作用。CRBN过表达导致TRIM47蛋白水平降低，这一现象可被MG132阻断。同样地，CRBN过表达促进了TRIM47的泛素化。CUL4A过表达也显著增强了TRIM47的泛素化和降解。使用K48或K63位点的泛素突变体（K48或K63）和剩余的赖氨酸被精氨酸替换（K48或K63），研究人员发现CRBN增强了TRIM47的K48位点连接的泛素化。此外，HY15729增强了SMMC7721细胞中CRBN与TRIM47之间的相互作用，导致TRIM47泛素化水平的提高。研究人员进一步研究了CARM1-介导的甲基化是否影响CUL4CRBN调控的TRIM47泛素化。仅过表达CRBN就使WT TRIM47的蛋白水平降低，而TRIM47R2/582A则保持不变。这一新发现揭示了甲基化和泛素化之间的串扰在协调TRIM47蛋白的稳定性。
TRIM47通过保护SNAI1免受蛋白酶体介导的降解而促进HCC转移
03
研究人员接下来探究了CARM1-TRIM47轴抑制HCC转移的潜在机制。研究人员研究了几种影响细胞转移的途径和分子，包括经典WNT/β-连环蛋白信号通路、RhoA/ROCK1信号通路、RAC1通路和上皮间质转化诱导转录因子。有趣的是，只有SNAI1蛋白水平在TRIM47沉默细胞中显著降低。CARM1敲低也抑制了SNAI1蛋白表达。尤其是，共沉淀实验表明SNAI1是TRIM47的结合伴侣。值得注意的是，与CQ相比，MG132治疗可以恢复TRIM47敲低引起的SNAI1蛋白水平降低，这表明TRIM47敲低通过泛素-蛋白酶体途径促进SNAI1降解。为了验证这一点，研究人员进行了蛋白质泛素化分析。TRIM47敲低增强了SNAI1的泛素化。SNAI1过表达完全逆转了TRIM47耗竭对SMMC7721细胞迁移的抑制作用。综合这些结果表明，TRIM47通过保护SNAI1免受蛋白酶介导的降解来促进HCC细胞迁移。
结论
04
总之，研究人员首次发现CARM1-CUL4CRBN-TRIM47-SNAI1级联参与HCC转移。本研究结果强调了TRIM47和CARM1在HCC转移中的作用，揭示了一种新的机制，即精氨酸甲基化和泛素化之间的串扰协调了TRIM47介导的HCC转移。新定义的CARM1-CUL4CRBN-TRIM47-SNAI1调控轴可能为转移性HCC治疗开辟新的途径。
【参考资料】
https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41420-024-02244-4
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免疫疗法临床3期临床结果细胞疗法蛋白降解靶向嵌合体
2024-11-14
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近年来，血栓类疾病的致死率居高不下，严重威胁着人类健康。同时，血栓临床治疗的时效性显著影响患者的治愈率及预后生活质量。因此，精准诊断早期血栓至关重要。目前常用于血栓诊断的生物成像技术包括磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描成像(Computed Tomography，CT)、荧光成像、光声成像等。然而，当前的成像策略缺乏高灵敏度和强特异性，难以在形成初期精准诊断血栓。因此，提高成像的分辨率和精准度，实现连续性和实时性生物成像，逐渐成为医生和研究人员追求的目标。
1、磁共振成像( magnetic resonance imaging，MRI)
MRI 在医学研究、临床诊断中是一个不可或缺的强大工具。伴随着造影剂的进一步研究与发展，MRI 在血栓成像方面彰显出非凡的潜力，其中以氧化铁和钆( Gd) 基材料最具代表。氧化铁纳米粒是 T1 或 T2 加权 MRI 制剂，其在相对较低的浓度和亚毫米区域也能够被检测到。该纳米粒通过靶向对其具有特异性的生物标志物，如活化的血小板，已被广泛研究用于血栓形成的分子成像。Gd 基材料是典型的 T1 加权 MRI 试剂，足够强度的 T1 缩短效应可以在斑块/血栓(明亮)与周围组织和血液(深色) 之间产生清晰的对比，故而其在血管斑块或血栓形成的成像中存在显著优势。
磁性纳米体系因其独有特性而被作为 MRI 造影对比剂。研究证实，褐藻糖胶能与活化血小板表面的P-选择素特异性结合。将褐藻糖胶与超小型顺磁氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO) 纳米颗粒( nanoparticles，NPs) 偶联，可获得弹性蛋白酶诱导大鼠肾下主动脉血栓模型的血栓病灶MRI。将能与血小板表面糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 特异性结合的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽( cyclic arginine-glycine-aspartate，cRGD) 偶联到聚乳酸-羟基乙酸共聚物［poly ( lactic-co-glycolic acid) ，PLGA］修饰过的四氧化三铁( Fe3O4) -NPs 上，可实现大鼠腹主动脉血栓造影成像。将可剥离的钆( Gd) 层用能被凝血酶特异性裂解的短段( ThrPep)偶联到氧化铁纳米表面，并进一步用纤维蛋白结合肽修饰纳米结构，可得到血栓 MRI 多功能纳米传感器。该体系能够依据血栓形成时间及病灶凝血酶含量而特异性释放Gd，从而呈现 MRI 中 T1、T2 造影信号的切换，实现血栓类型的准确诊断。通过“点击反应”能与血小板表面糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 特异性结合的单链抗体偶联到表面修饰有化学荧光基团的 NaGdF4-NPs 上，证实该结构具有优异的生物相容性，能快速靶向富集到活化血小板，实现血栓MRI和荧光双模成像。
2、CT
临床上，CT 难以区分血栓结构及循环系统中的血液组分，因此无法实现精准诊断。一些含有高Z元素的组分，包括金( Au)、铋( Bi)、锆( Zr)、碘( I) 等具有很强的X 射线吸收能力， 可作为 CT 成像造影剂。乙二醇壳聚糖修饰的 Au( GC-Au) NPs可聚集在血栓部位增强病灶 CT 造影信号。纤维蛋白结合肽进一步修饰 GC-AuNPs 表面可得到功能化fib-GC-AuNPs， 研究结果表明，与非靶向的壳聚糖-金纳米粒( GC-Au NPs) 相比较，该靶向纳米粒( fib-GC-Au NPs) 能够在血栓部位高效蓄积。同时，在原位血栓形成、栓塞性梗死和治疗性溶栓的体内外模型中也证明了该靶向制剂的优越性。此外，使用 fib-GC-Au NPs 的 CT 成像可量化脑部栓块大小、实时监测组织型纤溶酶原激活剂( tissue type-plasminogen activator，rt-PA) 的溶栓效果。而且该成像纳米粒起效时间极快，静脉注射 fib-GC-Au NPs 5 分钟后，即可利用 CT 获得满意的成像效果。有学者设计了凝血酶响应的近红外荧光和 CT 双模成像分子探针( TAP-SiO2 @ AuNPs)，其在血栓病灶富集后能特异性地提供近红外荧光/CT 双重造影信号，从而实现早期血栓精准诊断。将能够特异性靶向纤维蛋白原的适配子分别与I-NPs及Au-NPs 偶联得到 I-FA 和 FA-AuNPs 两种靶向分子探针，两者均可在血栓处富集并增强病灶 CT 成像效果，而 FA-AuNPs 主要富集在血栓表面，I-FA 能够渗透进入血栓内部，从而提供整个血栓区域的 CT 造影信号，这可能是由于不同粒径及形貌特征 I-NPs 及 Au-NPs对 NPs 扩散性的影响所致。
3、超声及光声成像
超声因快速(实时监测)、安全(非侵袭、无放射)、廉价等优点被视为临床疾病诊断的首选辅助检查。但血管内循环组分，如红细胞、血小板等具有较高的超声背景信号，极大地限制了血栓病灶的准确诊断。研究发现，微气泡能显著增强超声造影信号，可将能与血栓特异性靶向结合的分子修饰到微气泡表面，有望克服血流剪切力，使微气泡富集在血栓部位，从而提高病灶区域的超声造影信号。有研究将聚合物微泡与褐藻糖胶偶联得到褐藻糖胶微泡，证实其能在大鼠下腔静脉血栓靶向富集并增强病灶区域的超声造影信号。将能与活化血小板表面糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 结合的单链抗体与微泡偶联，获得靶向微泡，并证实靶向微泡可实现小鼠颈动脉血栓的快速成像，并能够实时监测血栓体积、评价溶栓治疗效果。
光声成像是一种新兴的生物医学成像方式，主要通过检测组织或造影剂吸收特定激光后产生的超声信号，实现体内特定区域的成像技术。利用两性分子二萘嵌苯-3，4，9，10-四羧酸二酰亚胺( perylene-3，4，9，10-tetracarboxylic diimide，PDI) 自组装成 NPs，并用cRGD进一步修饰可得到具有较好光声造影性能的功能化分子探针cRGD-PDI，在小鼠模型中，cRGD-PDI 能够依据血栓形成时间提供不同光声信号，实现新老血栓的区别监测。有研究将近红外荧光染料 IR780 和碳酸硼苄酯共价连接至硼化麦芽糊精中，该化合物可以自组装形成纳米粒(T-FBM)。为了靶向血栓部位，研究者将纤维蛋白靶向肽DSPE-PEG-CPPRPG修饰至纳米粒表面。苄基碳酸酯和IR780分别被用作 H2O2 触发的气泡生成部分和光吸收剂。当纳米粒到达富含 H2O2 的血栓部位时，T-FBM 经过多次反应后会产生羟基苯甲醇 ( P-hydroxybenzyl alcohol，HBA ) 和 CO2。HBA 具有抗氧化、抗炎和抗血小板活性，从而抑制血栓形成。与激光触发的可生成微泡的纳米液滴不同，T-FBM 纳米粒可以在没有气体前体和激光照射的情况下显示出明显的光声信号放大。即在 T-FBM 纳米粒给药后，通过光声成像可以清楚地区分三氯化铁( FeCl3) 引起的颈动脉损伤。将 Fe3O4-NPs、墨汁、PLGA 共同封装入聚多巴胺纳米壳中，并在其表面共修饰cRGD 和 P-选择素特异性结合肽没食子酸修饰的 EWVDV，获得双靶向功能纳米体系，结果证实，双靶向设计显著提高了高血液剪切力下纳米体系靶向结合血栓的能力，并能提供病灶区域光声成像/MRI 造影信号。
4、光学/荧光成像
随着光学纳米探针的飞速发展，紫外线、可见光、红外线、荧光等光学设备在血栓诊断领域的应用引起了广泛关注。有学者设计了一系列荧光纳米金刚石颗粒( fluorescent nanodiamond particles，F-NDP)，随后与Bit( Bitistatin) 偶联形成功能化的近红外探针 F-NDP-Bit，其能与活化血小板上的纤维蛋白原受体特异性结合，实现血栓的红外成像。以介孔二氧化硅为模板，利用赖氨酸( K) 和聚谷氨酸( E) 将具有高度亲水性的脯氨酸( P) 、丙氨酸( A) 和丝氨酸( S) 交联构成具有高度生物安全性的纳米结构PASKE，其在循环系统中具有较长滞留时间，且极易被溶酶体降解，与单链抗体和荧光染料偶联的 PASKE 能在小鼠颈动脉血栓处靶向富集并呈现病灶荧光信号。首先将近红外荧光染料 IR820 和可清除 H2O2的硼酸盐连接至聚合物 fBAP 作为骨架，并在其表面修饰纤维蛋白靶向肽并载药替罗非班，可得到纳米探针FTIAN。在 FeCl3 诱发的动脉血栓小鼠模型中，FTIAN 进至血栓部位后可在此积聚，该纳米粒不仅能够产生强烈的荧光，并且还能提供明显的光声信号以实现实时成像。此外，该纳米探针可以清除血栓周围的活性氧( reactive oxygen species，ROS) 并结合替罗非班的抗血小板功能，发挥良好的血栓治疗作用。因此，FTIAN 具备诊断和治疗血栓的双重潜力。尽管分子探针的发展给血栓的光学/荧光成像带来新的机遇，但外源光线组织穿透性差等因素限制了其现阶段的应用，目前其仅用于检测近表层血栓，未来近红外二区成像的分子探针的开发将有望实现深层血栓的精准诊断。
5、多模态成像
随着分子影像技术的蓬勃发展，传统的单一成像模式很可能难以获得丰富的病变信息。因此，目前的研究主要集中在探索多模态成像方法上，例如将多种对比剂如X射线激发发光( X-rayexcited optical luminescence，XEL) 发射对比剂、近红外荧光团或放射性标记构建在同一体系形成多模态组合探针，以此将不同成像技术的优势结合起来，达到提高病灶的分辨率及改善探测敏感性的目的。这种多模态成像模式不仅可以诊断血栓性疾病，还能够评估血栓潜在的生物学特征，具有非常广阔的应用前景。
有学者开发了一种凝血酶激活的闪烁纳米探针，用于活体早期血栓形成的无背景XEL 成像。该研究通过染料标记肽的改性设计了明亮的XEL发射的掺镧闪烁体纳米晶体( NCs)，构建了纳米探针。这种纳米探针最初显示XEL-off，在凝血酶特异性肽裂解时会强力开启XEL，这归因于染料和 NCs 之间能量转移的合理控制。特别是，由于XEL成像具有较高的组织穿透深度和无背景特性，该策略在原位凝血酶水平升高的基础上实现了对早期血栓形成的高效XEL 成像。此外，XEL 和 MRI 功能可以集成在一起，以进一步提高成像准确性和监测血栓形成进展。
大多数血栓性疾病患者在发病前几乎无明显的临床症状，早期准确诊断血栓性疾病能有效延长治疗窗口期，为及时采取有效溶栓策略创造条件，从而避免后期发生危及生命的严重临床事件。因此，创新纳米技术开发靶向血栓标志物提高病灶区域造影信号的分子影像探针的研究具有重要意义。
参考资料 :
[1]李博,杨童,刘锦,等.纳米功能材料在血栓诊疗领域的研究进展[J].医学综述,2022,28(04):730-735.
[2]张洪源,孙胜男,王晨,等.新型纳米药物递送系统用于血栓诊疗的研究进展[J].沈阳药科大学学报,2022,39(06):760-772.
作者简介：
小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
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| 龋齿 | 临床2期 | 美国 | 2021-01-21 | |
| 龋齿 | 临床2期 | 波多黎各 | 2021-01-21 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
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临床4期 | - | 44 | (Celecoxib) | 壓顧壓鹹顧簾構鹽衊淵(製繭壓製鑰築窪獵鹽膚) = 觸鏇簾鏇構憲壓襯餘齋 淵範壓觸鏇膚範鏇製夢 (餘壓顧簾齋鹽壓鑰獵窪, 鹽淵鑰顧觸積艱網觸鏇 ~ 獵餘鑰糧憲淵積艱簾選) 更多 | - | 2024-10-28 | |
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临床2期 | 11 | 簾襯顧餘窪鏇築鹽遞鏇(淵網襯範鏇廠艱積觸蓋) = 餘艱膚蓋襯膚衊鹹觸積 範夢鹹鹽繭衊襯網襯衊 (蓋膚鏇鬱顧鬱鏇膚鏇獵 ) | - | 2022-09-17 | |||
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临床2期 | 108 | (L-Arginine) | 觸餘網淵衊範獵糧範願(構鹽夢獵願衊積鬱範衊) = 醖構壓製觸鬱遞壓醖淵 積齋鹽衊醖鏇網築壓憲 (糧繭積壓壓觸窪觸築鹹, 網淵顧鑰繭繭範鹽鬱夢 ~ 鑰襯憲壓窪艱廠鏇鑰鹽) 更多 | - | 2022-06-06 | ||
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临床3期 | 50 | 壓廠願廠獵鹹簾製獵糧(夢簾製繭襯鹹選壓蓋繭) = 廠餘壓廠襯糧獵壓鹹鹹 繭淵製襯鑰觸製壓夢淵 (糧壓鏇醖壓夢鬱醖製鏇 ) | 积极 | 2021-02-05 | |||
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临床1/2期 | 10 | 鑰繭簾願網夢憲艱襯鹽(襯鹽範窪構構膚淵鹽衊) = 膚襯齋糧築鹹蓋壓糧鹹 網獵壓蓋鬱蓋窪鏇遞積 (蓋繭製觸繭衊鏇構構選, 願窪壓鑰鑰鹽夢蓋鬱餘 ~ 餘鏇醖鹽網選艱襯獵齋) 更多 | - | 2020-03-13 | |||
临床2期 | 3 | 遞獵遞網獵觸膚製壓鬱(構觸餘艱鹽壓獵鹽選選) = 鑰選築鏇淵壓選遞選簾 繭顧壓製廠襯衊網衊鹽 (構衊構顧衊獵築襯齋遞 ) | - | 2020-01-01 | |||
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