从炎症突破：肿瘤免疫“急转弯”到减肥……？

2023-12-30

免疫疗法细胞疗法临床2期ASH会议快速通道

近年来在诸多免疫疗法的开发过程中，我们往往看到，基于肿瘤和自免“一体两面”的免疫机制关系，一些免疫疗法或者管线能够依靠反向设计机制或者调整通路中的靶向方向以达到将适应症从肿瘤跨到自免、或者从自免跨到肿瘤赛道的转变。肿瘤无果，自免开花意外的反向开发，“真正”的自免CAR-T？不过有的产品则看上了更“热”的市场——减重。一家以色列生物技术公司Can-Fite近期报告了其原本靶向肿瘤的小分子候选药物Namodenoson发挥抗肥胖作用的新数据。Namodenoson是一种口服小分子药物，是A3腺苷受体(A3AR)高度特异性和选择性的激动剂。A3AR是G蛋白偶联腺苷的四种受体之一，其在炎症、肿瘤和其他病变的细胞中高表达，而在正常细胞中低表达，因此具有相当的靶向性。腺苷可以以剂量依赖的方式激活A3AR，并且以自分泌方式促进受体表达。Namodenoson的作用机制是通过PI3K/NF-κB和Wnt/β-catenin通路失调介导对细胞凋亡(apoptosis)的，在肿瘤治疗中旨在诱导肿瘤细胞凋亡。此次宣布新适应症的机制是Namodenoson可以影响脂肪细胞中蛋白质的调节，从而增加脂联素水平。Namodenoson已经进入临床阶段的适应症包括肝癌、胰腺癌、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。最快的是肝癌，已经获得FDA批准展开3期临床。针对自身免疫性肝炎也展开了临床前动物模型实验。该产品的中国区商业化权益已经授权给康哲药业(CMC)。在NASH中，Namodenoson的抗炎保护作用是通过下调NF-kB信号转导途径和防止细胞凋亡介导的。在STAM模型中，Namodenoson显著降低NAFLD活动评分。它还改善了丙氨酸氨基转移酶(ALT)、脂联素和瘦素水平，改善肝脏炎症/纤维化表现。该公司管线中的另一款A3AR同靶点同结构类型产品Piclidenoson则是直接作为抗炎药物开发，已进行临床前试验的适应症包括胶原诱导的关节炎和炎症性肠病。其机制包括通过下调NF-κB/TNF-α信号通路，调节关键信号蛋白，导致Wnt/β-catenin通路失调，抑制IL-17和IL-23等炎症细胞因子产生，促进炎症细胞凋亡。数据上，其2021年完成的靶向NASH的2期临床(NCT02927314)数据可以反映其在减重方向上的一定效果：实际参与的56人中，安全性方面无SAE，主要为手臂肌痛、肌肉无力和头痛。抗炎效果由血清AST水平体现。25mg高剂量组患者的AST水平降低降低36.8%，最后达到统计学差异，但在第16周才表现出来。12.5mg低剂量组则持续无统计学差异。Aliment Pharmacol Ther.体重下降：在研究期间，在两组患者中都观察到了体重的下降，其中25mg组的体重下降更为明显。在第12周，12.5mg组的患者平均减重1.6公斤，25mg组的患者平均减重2.1公斤，而服用安慰剂组的患者平均减重0.5公斤。两组之间的循环血流量差异无统计学意义。Aliment Pharmacol Ther.小结①如果要说领域交叉的程度，肥胖作为一种慢性疾病，确实和肿瘤、自身免疫病具有相似的特征——慢性炎症。肥胖本身就会导致全身性的、多样性的几类慢性炎症。Can-Fite先是从肝癌出发，拓展到同样涉及免疫影响肝实质性病变的NAFLD和NASH。而NAFLD这个疾病本身与肥胖、内脏肥胖、2型糖尿病和代谢综合征谱系也有显著的关系。相关的细胞因子包括：(炎症细胞因子调节代谢)IL-6作为炎症性疾病中关键的细胞因子，在代谢调节中也有非常重要的作用。IL-6浓度增加促进脂肪分解、脂肪动员、肝葡萄糖输出。TNF在脂肪细胞中起到保护细胞“脂质过载”的作用，引起胰岛素抵抗和促进脂肪分解来减少细胞中能量储存的上限，但有可能导致高脂血症。此外，TNF还可诱导脂质向肝脏运输，促进肝脏脂肪生成和脂质摄取。巨噬细胞分泌的IL-1β则通过IL1β-迷走神经-胰岛β细胞促进胰岛素分泌。②免疫系统和代谢存在着非常密切的联系，不仅因为免疫细胞的代谢状态影响着效应功能，而且免疫细胞还主动调控代谢。Can-Fite的这款小分子药物本身就选择了一个在免疫代谢中极为基础但也极为广泛的靶向信号通路。NF-κB通路在各种人类恶性肿瘤以及炎症相关疾病中普遍被激活，影响炎症细胞的活化。在免疫稳态中，NF-κB调节CCL19、CCL21、CCR7等趋化因子及其受体，影响免疫细胞发育和分化。NF-κB：维持免疫稳态的核心炎症到肿瘤的替代NF-κB信号通路虽然说，A3AR似乎只在病变的细胞中表达，调节的也是和慢性炎症高度相关的NF-κB通路，但是作为一个经典、庞大的信号通路，NF-κB信号传导的上下游调节因素和来源都非常复杂。就比方说免疫细胞在受到代谢影响的同时，也会反过来主动调控代谢以扭转异常代谢状态；脂肪相关巨噬细胞还会通过补偿脂肪细胞的受抑代谢功能，等等。这种不确定性的具体表现或许就是可见体重下降，但不一定能达到明显的差异性结果。当然，从出发点上说，还是期待这款药物能成功拓展减重的适应症，其他的肿瘤免疫、自身免疫病疗法或许也有机会复制这种转型，带来的前景是广阔的。参考来源：1.https://www.biospace.com/article/releases/the-anti-obesity-effect-of-can-fite-s-namodenoson-molecular-mechanism-of-action-in-pre-clinical-and-human-studies/?s=862.Safadi R, Braun M,et al.Randomised clinical trial: A phase 2 double-blind study of namodenoson in non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Dec;54(11-12):1405-1415. doi: 10.1111/apt.16664. Epub 2021 Oct 20.