A single-center randomized controlled study of Intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion in combination of Recombinant Human Tumor Necrosis Factor (TNF) in treatment of malignant ascites caused by advanced abdominal cancers.

开始日期2021-04-07

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2023-11-02·Journal of AOAC International

Utilization of Chemometric-Aided UV Spectrophotometric Methods for Concurrent Assessment of Emtricitabine, Tenofovir Disoproxil Fumarate, Elvitegravir, and Cobicistat in Tablet Formulation

Article

作者: Singh, Vijay Kumar ; Daharwal, Sanjay J ; Singh, Veena Devi

Abstract:

Background:

Emtricitabine (ETC), tenofovir disoproxil fumarate (TNF), elvitegravir (EVG), and cobicistat (CBS) are antiviral drugs used to treat human immunodeficiency virus (HIV) infections.

Objective:

To develop chemometric-aided UV spectrophotometric methods for concurrent estimation of the aforementioned drugs used to treat HIV. This method can be used to reduce modification of the calibration model by assessing the absorbance at various points in the zero-order spectra within the selected wavelength range. Additionally, it eliminates interfering signals and provides sufficient resolution in multi-component systems.

Methods:

Two chemometric-assisted UV spectrophotometric methods, namely, partial least-squares (PLS) and principal component regression (PCR) models, were established for the concurrent assessment of EVG, CBS, TNF, and ETC in tablet formulations. The proposed methods were applied to decrease complexity of overlapped spectra and to achieve maximum sensitivity and the lowest error. These approaches were performed in accordance with International Council on Harmonization (ICH) criteria and compared to the reported HPLC method.

Results:

The proposed methods were used to assess EVG, CBS, TNF, and ETC in the ranges of 5–30, 5–30 , 5–50, and 5–50 µg/mL, respectively, with an excellent correlation coefficient (r2 ≥ 0.998). The accuracy and precision results were found to be within the acceptable limits. No statistical difference was observed between the proposed and reported studies.

Conclusion:

The chemometric-aided UV spectrophotometric approaches could be considered as alternatives to chromatographic procedures in the pharmaceutical industry for routine analysis and testing of readily accessible commercial formulations.

Highlights:

Novel chemometric-assisted UV spectrophotometric techniques were developed for assessment of multicomponent antiviral combinations in single-tablet formulations. The proposed methods were performed without using harmful solvents, tedious preparation, or expensive instruments. The proposed methods were compared statistically with a reported HPLC method. Assessment of EVG, CBS, TNF, and ETC was performed without interference from excipients in their multicomponent formulations.

2023-10-13·Materials (Basel, Switzerland)

Comparison between Different Bulk-Fill and Incremental Composite Materials Used for Class II Restorations in Primary and Permanent Teeth: In Vitro Assessments.

Article

作者: Alsaghirat, Abdullah Ali ; Ibrahim, Maria Salem ; AlKhalefah, Ahmed Saleh ; Alabdullah, Nezar Ahmed ; Alburayh, Read Ahmed

INTRODUCTION:

Several advantages, including improved aesthetics and conservative cavity preparation, made resin-based composite (RBC) a popular restorative material. However, several limitations come with RBC restorations such as the necessity for proper isolation of the tooth and an incremental layering for the material due to the limitations of the depth of cure. Despite these advantages and limitations, the usage of these restorative materials is increasingly being expanded due to the advancement made since their introduction. To overcome some of the limitations, several types of RBC restorations were developed.

MATERIALS AND METHODS:

Four different RBC materials used for class II restorations in primary and permanent teeth were compared: Z350 XT Filtek™ Universal Restorative (ZXT), Filtek™ Bulk Fill Flowable Restorative (FBF), Beautifil-Bulk Flowable (BBF) and Tetric™ N-Flow (TNF). Flexure strength, elastic modulus, surface roughness, microhardness and microleakage were assessed using standard methods or previously published protocols. The data and differences between the groups were analyzed using One-way analysis of variance (ANOVA), Tukey's multiple comparisons, Kruskal-Wallis and Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) tests.

RESULTS:

The study found that BBF (86.24 ± 7.41 MPa) and ZXT (64.45 ± 11.52 MPa) had higher flexural strength than FBF (50.89 ± 8.44 MPa) and TNF (50.67 ± 9.40 MPa), while both exhibited the highest values of surface roughness. Elastic modulus was the highest with BBF, which was not statistically significant from FBF or ZXT (p > 0.05). ZXT (109.7 ± 7.83 VH) exhibited the highest value of microhardness, which was statistically significant from the other three materials (p < 0.0001). Microleakage was assessed after thermocycling for 20,000 cycles to simulate two years in the mouth. FBF (70%) exhibited the most resistance to microleakage.

CONCLUSIONS:

Different types of RBC restorations exhibit different characteristics. The clinician needs to choose the most appropriate restorative material based on different clinical scenarios.

2023-04-01·Journal of children's orthopaedics

Diagnosis and treatment of 10 cases of idiopathic chondrolysis of the hip

Article

作者: Li, Yue ; Fang, Bin ; Zhao, Dun ; Guan, Tianan ; Xiong, Hao

Objective::

To analyze the clinical characteristics, X-ray and magnetic resonance imaging manifestations, and treatment efficacy of idiopathic chondrolysis of the hip.

Methods::

Ten patients with idiopathic chondrolysis of the hip treated at our hospital from September 2013 to April 2022 were collected, and their clinical features, X-ray and magnetic resonance imaging manifestations, and treatment outcomes were analyzed.

Results::

Their main clinical features included single hip pain, claudication gait, and pelvic tilt, without specific clinical symptoms and signs. Laboratory tests such as blood analysis, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, rheumatoid factor, autoimmune test, coagulation function, interferon release test for tuberculosis infection, and tuberculosis antibody test were normal. In the late stage, the imaging shows degeneration or ankylosis of the joint. The disease progresses rapidly, and joint degeneration can occur in adolescence without effective treatment. Herein, seven patients were treated with recombinant human tumor necrosis factor receptor–antibody type II fusion protein. Among them, four (according to Camarnat magnetic resonance imaging classification, three were Stage I and one was Stage II) showed improved symptoms and function, while two (Stage III) had progressed. One patient (Stage I) who received recombinant human tumor necrosis factor receptor had no significant relief of symptoms, for whom anterior capsular release surgery significantly improved the hip joint motion. Of the four patients who underwent hip release surgery, three showed progression.

Conclusion::

Idiopathic chondrolysis of the hip has no specific clinical and laboratory tests and a high misdiagnosis rate. Thus, early magnetic resonance imaging is a critical reference for diagnosis. We recommend that patients with magnetic resonance imaging Stage II or earlier be actively treated with recombinant human tumor necrosis factor receptor and start treatment as early as possible. In the third stage, the treatment effect is mediocre, and the narrowed hip space is difficult to change.

项与 Sonermin 相关的新闻（医药）

2024-05-27

·药研网

TNF-α：治疗自身免疫疾病关键性靶点

类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎（JIA）等是一组免疫介导的炎症性关节炎（IMIA），它们以关节炎和关节外的其他系统性损害为特征，如果诊治不及时可严重影响患者的生活质量和寿命。由于IMIA的发生发展涉及多种细胞因子、细胞表面分子、信号通路等免疫调节机制，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-17A、T细胞协同刺激因子（CTLA-4）等已成为重要的治疗靶点。其中以TNF-α靶点为代表的TNF-α抑制剂是针对IMIA的最为重要治疗方法，主要包括大分子抑制剂（如单克隆抗体类和其他蛋白质类）和活性小分子抑制剂。这些抑制剂主要通过阻断TNF-α与其受体结合来干预不同疾病的发生。靶点概述TNF（Tumor necrosis factor，肿瘤坏死因子）分为两种类型，分别是TNF-α和TNF-β。虽然TNF-α与TNF-β仅有约30%的同源性，但它们却拥有共同的受体。TNF-α的生物学活性占TNF总活性的70%～95%，因此目前常说的TNF多指TNF-α。TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同型三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生，它在免疫应答、炎症反应和细胞凋亡等多个生理过程中发挥重要作用。TNF 受体家族成员包括 TNFR1 和 TNFR2。TNFR1 和 TNFR2 是细胞膜表面的受体蛋白，可以与TNF-α结合并传递细胞信号。通过与这些受体结合，TNF-α可以介导细胞增殖、分化、凋亡和炎症等生物学过程。其中，TNFR1主要发挥促炎症的作用。当细胞受到炎性刺激或压力时，TNFR1表达会增加，与其结合的肿瘤坏死因子α（TNF-α）会激活一系列信号传导通路，引发细胞凋亡、炎症反应等生物学过程。当前针对炎症治疗，通过结合TNFR1及配体TNF而阻断TNF-TNFR1是重要的治疗策略之一。目前，市场上已经有多种TNF-α抑制剂，主要分为融合蛋白类和单克隆抗体两类。阿达木单抗作为全球销售规模最大的TNF-α抑制剂生物药品，其在多种疾病治疗中表现出色，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等。为满足靶向TNF-α的相关药物研发，吉满生物可以提供相关稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系以及抗体产品，助力药物研发，详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！TNF-α抑制剂市场规模从全球范围来看，有多家公司研发和生产TNF-α抑制剂，其中不仅包括国外巨头如强生、UCB、AbbVie等，还有国内企业如百奥泰、信达、复宏汉霖等。根据弗若斯特沙利文报告，截止2025年，中国TNF-α抑制剂预测销量可达199亿人民币，且将持续增长；2030年预测销量可达380亿人民币。中国TNF-α抑制剂的市场规模预测（来源：华金证券）目前，国内已有多款靶向TNF-α的药物获批上市(详见下表)，此外，还有一些TNF-α抑制剂药物正在临床试验阶段。赛诺菲「TNFR1抑制剂」在华获批临床今年3月1日，CDE官网显示，赛诺菲的1类化药新药TNFR1抑制剂SAR441566在国内获批临床，拟开发治疗中重度类风湿性关节炎（RA）和中重度斑块型银屑病两项适应症。SAR441566是一款口服TNF-α抑制剂，能够通过扭曲可溶性TNFα三聚体的构象而阻断TNFα与TNFR1的相互作用，同时不影响与细胞膜结合的TNFα的信号传导。因此，SAR441566能够在降低感染风险的同时提高疗效，其疗效甚至能够与抗体药物相媲美。当前全球TNF-α药物种类众多，但口服产品仅有少数，因此开发口服产品具有重要意义，可以提高患者用药的便利性。赛诺菲曾公开表示，SAR441566的销售额峰值具有超过50亿欧元的潜力。目前，SAR441566针对银屑病、类风湿性关节炎的海外临床试验正在进行中，预计2025年将获得临床结果。对于SAR441566这类TNF-α抑制剂，其作用机制和临床研究结果显示了其在治疗自身免疫性疾病中的潜力和优势。进一步的药物研发和临床试验将有助于验证其安全性、有效性和口服治疗的便利性，为患者提供更多治疗选择。吉满生物吉满生物助力TNF-α的相关药物研发，开发了一系列稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系产品以及高特异性、高灵敏性单克隆抗体，均通过受体表达和功能活性验证，可以应用于信号传导功能研究，细胞水平的药物活性测定及筛选，药物CMC质控放行等应用，为药物开发提供稳定、方便、快捷且高通量的解决方案，可大大加速新药研发进度。产品清单数据展示GM-C27615H_TNFR2 Null Reporter Cell Line使用Recombinant Human TNF-α 药物激活验证结果H_TNFR2 Null Reporter Cell Line与GM-C33297：Membrane Bound H_TNFα(cleavage-resistant) CHO-K1 Cell Line共培养后，使用Anti-TNF-α抗体验证结果H_TNFR2 Null Reporter Cell Line使用TNF-α药物激活后；在使用Anti-TNF-α抑制验证结果联系我们吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。扫码咨询扫码找现货

引进/卖出免疫疗法ASH会议

2024-05-04

·药智网

赛诺菲下一个主攻方向

近年来，生物科技和制药领域出现了一个明显的势头，即逐渐将资产开发从肿瘤学产品向免疫学方向转移，很多大型制药公司也在运作这样的战略部署，包括赛诺菲。01“精兵简政”赛诺菲正在部署精简和重组，其核心目标就是筹集新一代免疫学产品开发需要的现金。具体策略包括剥离2022年以10亿美元收购的免疫肿瘤产品开发公司Amunix Pharmaceuticals,Inc.资产、美国疫苗商业业务重组，以及关闭2021年收购的NK细胞疗法开发公司Kiadis Pharma。Kiadis Pharma是赛诺菲三年多前以3.5亿美元的价格收购的公司。Kiadis最初是因其针对急性髓性白血病的NK细胞疗法有前景而购买的。在赛诺菲探索了各种选择但未找到可行的前进道路后，宣布关闭Kiadis业务而不是剥离该业务。此举反映了赛诺菲优先考虑其管道和重新分配资源的更广泛战略，特别是在肿瘤学成本高、临床试验成功率低的充满挑战的研发环境中，将重点从肿瘤学转向免疫学。赛诺菲又在最近削减了与IGM Biosciences,Inc.于2022年签署的合作，仅专注于开发三种用于免疫学和炎症的IgM激动剂抗体，IGM则回收了三个肿瘤学资产。IGM Biosciences也同时宣布，其与赛诺菲全球独家合作协议的重点，现在将转向开发仅用于免疫学和炎症适应症的免疫球蛋白M(IgM)激动剂抗体。根据最新合作协议条款，IGM将负责领导三个免疫学和炎症靶点的研发以及I期临床，之后赛诺菲将接管开发和商业化以及这些活动的所有相关费用。赛诺菲近期也再次宣布裁员，作为重整期美国疫苗部分的第一板斧，但具体裁员计划和人数尚未透露。赛诺菲最近公布了一项新的成本削减举措，计划从2024年到2025年底节省高达20亿欧元。赛诺菲所有的这些举动都在显示，虽然他们并没有也不可能放弃肿瘤学，但免疫学开发已经占据了相当重要的位置，甚至有些癌症资产的开发优先度受到了影响。02升级重磅炸弹针对慢性阻塞性肺病(COPD)的抗IL-33抗体itepekimab的重要性在赛诺菲内部得到了高度的肯定，而赛诺菲的上市资产Dupixent（dupilumab）针对COPD的sBLA申请很可能在今年上半年获得FDA批准，其PDUFA日期为2024年6月27日。在过去的十年中，越来越多的证据表明慢性阻塞性肺病和自身免疫之间存在联系。临床样本研究表明，慢性阻塞性肺病患者的血清中存在自身抗体，其中一些抗体与特定的疾病表型相关。Dupixent有望通过阻断IL-3和IL-4细胞因子来靶向其潜在的炎症途径。Dupixent是赛诺菲与再生元合作开发的药物，2023年为赛诺菲带来了107.2亿欧元的收入，用于治疗一系列2型炎症驱动的疾病，包括特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹。如果FDA今年能够批准超级重磅炸弹Dupixent的sBLA申请的话，它将成为第一个治疗慢性阻塞性肺病的生物制剂。仅在美国就有约30万患有2型炎症的慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，每年有320万人死于该病，而且很长一段时间没有任何创新。对于Dupixent针对COPD的获批前景以及预期的市场表现，GlobalData的分析师在一份声明中表示：“慢性阻塞性肺病后期市场看起来非常有前途。Dupixent的作用机制和临床数据可能会促进他们年内进入市场。”Dupixent的III期研究BOREAS在2023年5月发布的数据表明，将Dupixent添加到标准护理中可以在52周内将中度或重度病情加重减少30%，还可以增强肺功能和健康相关的生活质量，同时降低症状严重程度。在另一项III期研究在NOTUS中，Dupixent在52周的随访中使中度或重度急性加重减少了34%，同时还改善了肺功能。033款PIP免疫资产赛诺菲免疫学产品管线的特殊之处，在于他们拥有3款PIP（Pipeline-In-a-Product）资产。所谓PIP，是特指那些自带管线的产品，也就是潜在针对广阔适应症的药物。从退位的老药王Humira到登基的新药王Keytruda，都是这种自带一整条管线的药物，获得了FDA的两位数批准。赛诺菲管线中潜在的PIP免疫产品包括amlitelimab、frexalimab和口服活性TNF阻滞剂SAR441566，每种药物的峰值销售潜力都超过50亿欧元。Amlitelimab的最新IIb期临床结果支持其维持特应性皮炎（AD）最佳反应的潜力，使用amlitelimab治疗28周后，AD体征和症状持续改善。使用52周的患者的安全性与amlitelimab 24周的数据一致，表明该药物具有良好的耐受性。Amlitelimab通过阻断OX40L（一种非T细胞消耗机制）来调节免疫反应和持久的疾病控制。Amlitelimab是赛诺菲领先免疫学产品线中12种潜在重磅药物之一，一项2期哮喘研究预计将于2024年下半年获得结果，另外三项2期研究预计将于年底启动。赛诺菲针对amlitelimab的慢性炎症性疾病适应症研究包括特应性皮炎、哮喘、化脓性汗腺炎、硬皮病、乳糜泻和脱发。赛诺菲第二项免疫学PIP资产frexalimab在4月17日也公布了多发性硬化症的II期数据，验证了其具有高持续疗效的潜力。数据支持frexalimab成为复发性多发性硬化症的潜在首创新药的非淋巴细胞消耗疗法。赛诺菲已启动frexalimab治疗复发性多发性硬化症和非复发性继发进展性多发性硬化症的全球3期研究。Frexalimab是第二代性抗CD40L抗体，可阻断共刺激CD40/CD40L通路，该通路对于T细胞/B细胞和巨噬细胞/小胶质细胞和树突状细胞的激活以及功能至关重要。通过这种独特的上游作用机制，frexalimab有潜力解决多发性硬化症中的急性和慢性神经炎症，而不会导致淋巴细胞耗竭。赛诺菲的第三款潜在PIP药物SAR441566针对的也是涉及免疫系统的疾病，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎和斑块状牛皮癣。它是一款小分子口服TNFR1抑制剂，通过改变可溶性TNFα三聚体的结构来发挥作用，从而阻止TNFα与TNFR1结合，但不会干扰TNFα与细胞膜结合的信号传导。这一机制使得SAR441566能够在降低感染风险的同时提高疗效，堪比抗体药物。TNF是一种26kDa II型跨膜蛋白，在炎症性疾病中发挥关键作用。它可以与两种I型跨膜受体TNFR1和TNFR2结合，并对免疫系统产生不同的影响。TNFR1主要负责促进炎症反应。因此，阻断TNF与TNFR1的结合是SAR441566控制炎症的重要治疗策略，但比TNF生物制剂更安全。赛诺菲目前的管线中，包含34个涉及免疫和炎症的项目，其中很多具有成为重磅炸弹的潜力（表1）。表1 赛诺菲免疫和炎症管线潜在重磅炸弹资产数据来源：赛诺菲历年年报如果赛诺菲的这些免疫资产，最终能够成功撞线并且实现预测销售峰值的话，它们将有望带来每年超过300亿美元的收入（包括Dupixent），这也许就是赛诺菲缩减肿瘤学开发而主攻免疫学领域的重要动力之一。Ref.1.Wen,L.et al.Autoantibodies in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Front Immunol.2018;9:66.2.Press Release:New Phase 2b results for amlitelimab support potential for best-in-class maintenance of response in atopic dermatitis.Sanofi Press Release.23.02.2024.3.Press Release:New 48-week frexalimab phase 2 data support potential for high sustained efficacy in multiple sclerosis.Sanofi Press Release.17.04.2024.4.Grogan,K.Sanofi Skates To Where The Puck Is With Immunology.Scrip.19.04.2024.5.Grogan,K.Sanofi Prepares Pulmonologists As Dupixent Nears COPD Finishing Line.Scrip.18.04.2024.6.Ra,J.IGM and Sanofi collaboration will pivot to immunology and inflammation.Pharmaceutical Technology.14.04.2024.7.Sanofi to Close Kiadis Division Amid Pipeline Prioritization.Health Economy.09.04.2024.8.Malanac,T.COPD Market Poised for‘Paradigm Shift’with Potential Approvals in 2024:GlobalData.BioSpace.27.03.2024.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

疫苗并购细胞疗法免疫疗法临床研究

2024-04-03

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脑细胞还有很多未解之谜~

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，部分免疫细胞具有免疫记忆。因此，人体在遇到相同抗原刺激时，免疫系统可做出更快速和强烈的反应，这也是疫苗起效的主要机制[1]。不过，最近几年，我们对于免疫细胞记忆能力的认知，不断被刷新。4年前，匹兹堡大学和康奈尔大学的研究人员，在《科学》杂志上发表一篇研究论文，我至今记忆犹新[2]。这个研究首次发现，巨噬细胞等髓样先天免疫细胞，竟然也会形成抗原特异性的免疫记忆。我没想到的是，免疫记忆这种一直被认为是免疫细胞专属的能力，大脑里的一种非免疫细胞竟然也有。近日，由哈佛医学院Francisco J. Quintana领衔的研究团队，在《自然》杂志上发表一项重磅研究成果[3]。他们发现，中枢神经系统内的星形胶质细胞同样具有免疫记忆，而且这种免疫记忆能力受到表观遗传调控。具体来说，在受到炎症刺激后，星形胶质细胞内的一部分亚群将转变为表达组蛋白乙酰转移酶p300和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的亚群（p300+ ACLY+）。当再次受到炎症刺激时，ACLY可产生乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰转移酶p300使组蛋白发生乙酰化提供底物，提高了炎症相关基因的染色质可及性，从而产生更快速和剧烈的炎症反应。研究人员同时通过实验证实，星形胶质细胞的这一免疫记忆很可能与中枢神经系统自身免疫性疾病，如多发性硬化症相关，且p300和ACLY基因的失活可以改善实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化症的实验模型）小鼠的炎症反应，将来有可能针对ACLY-p300通路开发这类疾病的新疗法。论文首页截图前期已有研究表明，多发性硬化症和EAE与星形胶质细胞关系密切[4]。为了研究最初的炎症刺激是否会影响随后的星形胶质细胞反应，研究人员对两组小鼠分别脑室内注射IL-1β和TNF（两者可触发星形胶质细胞发生类似于在多发性硬化症和EAE中检测到的反应[5]）1次和2次（2次间隔1周），然后在IL-1β+TNF刺激后一天对两组小鼠脑部的星形胶质细胞进行RNA测序分析。研究结果显示，相比于1次注射IL-1β+TNF的小鼠，2次注射IL-1β+TNF小鼠脑组织中的星形胶质细胞呈现更强的促炎表型，NF-κB相关促炎通路被明显激活。同时，研究人员还通过染色体可及性测序（ATAC-seq）发现，第二次注射IL-1β+TNF后星形胶质细胞中炎症基因的染色质可及性增加，且这一现象与组蛋白乙酰转移酶p300介导的表观遗传调控相关。小鼠脑组织星形胶质细胞在第二次注射IL-1β+TNF时表现出比第一次时更强的促炎表型，并与组蛋白乙酰转移酶p300介导的表观遗传调控相关紧接着，研究人员在体外培养的小鼠脑原代星形胶质细胞中再次验证了这一点。相比于第一次受到刺激时，第二次受到IL-1β+TNF刺激的星形胶质细胞炎症相关基因表达活跃（IL6、CCL2和NOS2），并导致共培养的神经元死亡。此外，研究人员还发现，在首次IL-1β+TNF刺激后，星形胶质细胞的促炎表型在7天后恢复到基础水平。根据以上的研究结果，p300介导的表观遗传调控可能在星形胶质细胞对炎症刺激的免疫记忆中起到关键作用。为了验证这一点，研究人员使用CRISPR-Cas9技术沉默了小鼠星形胶质细胞中p300的表达，发现p300表达被沉默后，星形胶质细胞组蛋白3第27位赖氨酸（H3K27）的乙酰化及NF-κB相关促炎基因的转录受到抑制，从而减轻了星形胶质细胞的促炎反应。这一结果也在随后的染色质免疫共沉淀测序及体外原代星形胶质细胞实验中再次得到验证。p300表达被沉默后，H3K27乙酰化受到抑制，从而减轻了星形胶质细胞的促炎反应以上实验证实，p300介导的组蛋白乙酰化可通过表观遗传方式，调控星形胶质细胞的免疫记忆促炎反应，而p300使组蛋白乙酰化需要乙酰辅酶A作为底物[6]。用于组蛋白乙酰化的乙酰辅酶A主要由两种酶产生：ACLY和乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）[6, 7]。为了确定参与星形胶质细胞免疫记忆表观遗传调控的乙酰辅酶A的来源，研究人员测定了1次和2次IL-1β+TNF刺激后这两种酶的表达情况。结果显示，IL-1β+TNF的再次刺激仅使星形胶质细胞中ACLY的表达增加，而ACSS2表达无明显变化。紧接着，研究人员使用CRISPR-Cas9技术，分别沉默了星形胶质细胞中ACLY和ACSS2的表达，发现仅在ACLY被沉默后，H3K27乙酰化被抑制，星形胶质细胞的免疫记忆所致炎症反应减少。ACLY提供p300使组蛋白乙酰化需要的底物乙酰辅酶A，进而调控星形胶质细胞的免疫记忆接下来，研究人员在小鼠EAE模型中（由MOG诱导[8]）再次发现了星形胶质细胞中免疫记忆现象的存在，这种免疫记忆同样由ACLY和p300介导，前者提供底物乙酰辅酶A，后者使H3K27乙酰化，从而通过表观遗传方式调控再次炎症刺激时星形胶质细胞的炎症反应。研究人员还通过FIND-seq技术，对EAE小鼠和正常小鼠中ACLY-p300-、ACLY+p300-、ACLY-p300+和ACLY+p300+的星形胶质细胞亚群进行分析。实验分析表明，EAE小鼠中ACLY+p300+的星形胶质细胞亚群数量较正常小鼠增加，同时ACLY+p300+星形胶质细胞与先前实验中具有免疫记忆的星形胶质细胞的转录特征十分相似，而ACLY+p300-和ACLY-p300+亚群的转录特征，则是星形胶质细胞建立免疫记忆的一种过渡状态。最后，研究人员在培养的人胎儿星形胶质细胞中，验证了具有免疫记忆的星形胶质细胞是否与多发性硬化症的发病机制相关。在第二次受到IL-1β+TNF刺激后，人胎儿星形胶质细胞表现出增强的促炎反应，且这种增强的促炎反应可被p300抑制剂C646所拮抗。此外，17名多发性硬化症患者和12名正常对照人群的单细胞分析显示，多发性硬化症患者中ACLY+p300+星形胶质细胞亚群数目明显更多，且显示出与EAE小鼠ACLY+p300+星形胶质细胞相似的转录特征，表现出组蛋白乙酰化活跃和炎症相关基因表达增加。这些发现明确了ACLY和p300介导的表观遗传调控导致的星形胶质细胞免疫记忆在多发性硬化症发病机制中的潜在作用。具有免疫记忆的星形胶质细胞与多发性硬化症的发病机制相关总的来说，本研究发现了星形胶质细胞获得免疫记忆的表观遗传调控机制，其与ACLY和p300介导H3K27乙酰化密切相关，并可能与多发性硬化症等自身免疫性疾病的发病机制相关，具备成为潜在治疗靶点的临床价值。参考文献1.Wendeln AC, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, Wagner J, Hasler LM, Wild K, Skodras A et al: Innate immune memory in the brain shapes neurological disease hallmarks. Nature 2018, 556(7701):332-338.2.Dai H, Lan P, Zhao D, Abou-Daya K, Liu W, Chen W, Friday AJ, Williams AL, Sun T, Chen J et al: PIRs mediate innate myeloid cell memory to nonself MHC molecules. Science 2020, 368(6495):1122-1127.3.Lee HG, Rone JM, Li Z, Akl CF, Shin SW, Lee JH, Flausino LE, Pernin F, Chao CC, Kleemann KL et al: Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology. Nature 2024, 627(8005):865-872.4.Wheeler MA, Clark IC, Tjon EC, Li Z, Zandee SEJ, Couturier CP, Watson BR, Scalisi G, Alkwai S, Rothhammer V et al: MAFG-driven astrocytes promote CNS inflammation. Nature 2020, 578(7796):593-599.5.Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, Ardura-Fabregat A, de Lima KA, Gutierrez-Vazquez C, Hewson P, Staszewski O et al: Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites. Nature 2018, 557(7707):724-728.6.Pietrocola F, Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Madeo F, Kroemer G: Acetyl coenzyme A: a central metabolite and second messenger. Cell Metab 2015, 21(6):805-821.7.Wellen KE, Hatzivassiliou G, Sachdeva UM, Bui TV, Cross JR, Thompson CB: ATP-citrate lyase links cellular metabolism to histone acetylation. Science 2009, 324(5930):1076-1080.8.Chierzi S, Kacerovsky JB, Fok AHK, Lahaie S, Shibi Rosen A, Farmer WT, Murai KK: Astrocytes Transplanted during Early Postnatal Development Integrate, Mature, and Survive Long Term in Mouse Cortex. J Neurosci 2023, 43(9):1509-1529.责任编辑丨BioTalker

疫苗临床研究

100 项与 Sonermin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑癌	申请上市	-	Sumitomo Pharma Co., Ltd.	-
乳腺癌	申请上市	-	Sumitomo Pharma Co., Ltd.	-
肿瘤	申请上市	日本	-	-
皮肤肿瘤	申请上市	-	Sumitomo Pharma Co., Ltd.	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


JointMan® (ACR2015)	N/A	类风湿关节炎 rheumatoid factor	-	TNF inhibitor	觸簾網鬱窪壓製齋範艱(願鬱願糧艱膚憲衊齋齋) = Reasons for discontinuing prior TNFi therapy were primary lack of efficacy (38.9%), secondary loss of efficacy (20.0%), adverse events (12.1%), cost/insurance-related reasons (5.6%), and 23.3% other. 顧衊淵願積憲積願襯窪 (糧醖網觸淵廠鑰襯簾蓋 ) 更多	-	2015-11-10
				Novel MOA DMARD
WCLC2015	N/A	肺癌	102	rhu-TNF	鏇夢選壓範獵憲衊襯鏇(窪襯鹽窪構顧獵築糧夢) = 夢獵窪蓋積窪壓選醖選積艱餘衊製繭獵選醖鏇 (齋糧製鏇艱夢積壓衊鹹 )	-	2015-09-09
ASCO2015	N/A	局部晚期乳腺癌新辅助	82	Recombinant hybrid protein of TNF-T	壓淵簾遞鬱鹹遞獵醖夢(蓋範蓋淵衊築觸網膚衊) = 選糧淵齋願選膚繭築糧糧繭鏇壓鏇憲艱鹽淵鹽 (築壓醖膚廠夢簾製積網 )	-	2015-05-20
				Standard PA and FAC regimens	壓淵簾遞鬱鹹遞獵醖夢(蓋範蓋淵衊築觸網膚衊) = 積窪膚構觸憲顧網鹽鏇糧繭鏇壓鏇憲艱鹽淵鹽 (築壓醖膚廠夢簾製積網 )
ARVO2014	N/A	视神经萎缩	-	TNF alone	廠觸餘範積醖艱淵獵遞(顧淵壓醖製憲構鏇鹽夢) = 窪憲淵壓選淵襯鏇醖淵獵網鏇鏇獵蓋夢製選膚 (選窪襯衊衊鏇鹹廠鑰鬱 )	-	2014-04-01
				TNF and p62 siRNA	廠觸餘範積醖艱淵獵遞(顧淵壓醖製憲構鏇鹽夢) = 遞願衊鑰簾顧窪齋構繭獵網鏇鏇獵蓋夢製選膚 (選窪襯衊衊鏇鹹廠鑰鬱 )
ASN2011	N/A	nephrin protein	-	Tunicamycin	繭獵繭觸醖鏇餘積餘襯(夢醖壓齋鹽觸鏇齋獵糧) = Tunicamycin with more than 0.5 µg/ml increased GRP78 and calreticulin in the cells. TNF-α with more than 10 ng/ml increased GRP78 in the cells, and did not increase calreticulin in any dose 膚壓醖選範襯構窪範築 (淵簾夢構積鑰鬱壓醖餘 ) 更多	-	2011-11-08
ASN2010	N/A	-	-	Recombinant TNF- α	壓膚構製夢獵築餘鑰顧(夢觸範構願顧鑰鑰構壓) = a decrease 壓鑰艱窪襯遞選構網膚 (鏇夢艱糧鏇憲艱網醖廠 ) 更多	-	2010-11-16
EULAR2007	N/A	系统性红斑狼疮	-	TNF	範窪糧鑰糧憲繭獵壓餘(遞衊壓顧顧願構膚繭淵) = 襯餘鑰鏇膚醖築顧築廠廠憲遞網壓築淵繭築願 (壓遞襯衊衊醖築遞鑰願 ) 更多	-	2007-06-13
				TNF	範窪糧鑰糧憲繭獵壓餘(遞衊壓顧顧願構膚繭淵) = 願壓餘網蓋鬱蓋選餘膚廠憲遞網壓築淵繭築願 (壓遞襯衊衊醖築遞鑰願 ) 更多
EULAR2003	N/A	系统性红斑狼疮	19	Infliximab	觸鏇網襯憲積鹹鬱構選(壓網淵範鏇憲鏇鬱夢糧) = 鑰獵廠選膚鑰衊繭觸糧壓齋艱製遞遞艱憲壓鏇 (餘顧遞齋繭艱窪艱窪繭 )	积极	2003-06-18